联合降脂治疗能否成为一种风尚
2018-01-13 刘巍 高雅楠 中华医学信息导报
LDL胆固醇水平升高与发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关。流行病学研究和随机临床试验已证实LDL胆固醇水平下降可使心血管事件发生率下降。胆固醇治疗研究者协作组（CTT）分析结果表明，在心血管危险分层不同的人群中，他汀治疗后，LDL-C每降1 mmol/L，主要心血管事件相对危险减少20%，全因病死率降低10%。
LDL胆固醇水平升高与发生动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）密切相关。流行病学研究和随机临床试验已证实LDL胆固醇水平下降可使心血管事件发生率下降。胆固醇治疗研究者协作组（CTT）分析结果表明，在心血管危险分层不同的人群中，他汀治疗后，LDL-C每降1 mmol/L，主要心血管事件相对危险减少20%，全因病死率降低10%。
LDL胆固醇水平每下降1%，ASCVD事件发生率相应下降1%。他汀类药物降低LDL胆固醇的平均水平为40%～60%，研究证实使用他汀类药物进行治疗后仍然存在残余心血管事件风险，因此有人提出假设：在高效他汀类药物降低LDL胆固醇水平的基础上，联合降脂治疗降低LDL胆固醇后能否使ASCVD事件发生率进一步下降？
IMPROVE-IT试验和HIJ-PROPER试验
就上述假设开展的著名试验包括IMPROVE-IT试验和HIJ-PROPER试验。IMPROVE-IT试验纳入18144名因急性冠状动脉综合征入院的患者，将受试者随机分入辛伐他汀组（40 mg）或辛伐他汀（40 mg）+依折麦布（10 mg）组。LDL胆固醇基线水平为2.4 mmol/L（93.8 mg/dl），辛伐他汀+依折麦布组LDL胆固醇水平下降至1.4 mmol/L（53.2 mg/dl），而单独使用他汀类药物组LDL胆固醇水平仅降至1.8 mmol/L（69.9 mg/dl）。依折麦布使LDL胆固醇水平下降了24%，进而使心血管事件发生率、主要冠状动脉事件发生率及非致死性卒中发生率下降了6%[危险比（HR）0.936，95%置信区间（CI）0.89-0.99]。
虽然IMPROVE-IT研究得出了阳性结果，但由于终点事件降低太少，发布后也引起了质疑。随后的HIJ-PROPER试验选取1734名急性冠状动脉综合征患者，将其随机分入匹伐他汀（1～4 mg）组和匹伐他汀（1～4 mg）+依折麦布（10 mg）组，对受试者进行了36个月的随访，统计其全因病死率、主要冠状动脉事件发生率及非致死性卒中发生率。
该试验LDL胆固醇降低水平与IMPROVE-IT试验相当，匹伐他汀+依折麦布组较匹伐他汀组LDL胆固醇下降水平增加了23%。但该试验规模小于IMPROVE-IT试验，人群LDL胆固醇基线水平较IMPROVEIT试验高，且HIJ-PROPER试验纳入了仅为IMPROVE-IT试验中10%的受试者导致试验效力下降，主要终点事件发生率下降值的差异并无统计学意义。但HIJ-PROPER试验发现依折麦布治疗存在个体化差异。在亚组分析中对胆固醇吸收标志物谷甾醇的基线水平进行分层析因后，谷甾醇基线水平≥2.2 μg/ml的亚组患者其主要终点事件发生率显着下降（HR0.71，95％CI0.56-0.91），而谷甾醇水平<2.2 μg/ml的患者未见下降。检测胆固醇吸收的另一种标记物菜油甾醇可见类似趋势，菜油甾醇基线水平较高的患者使用依折麦布作用显着；与此相反，胆固醇合成标记物胆固醇前体无此交互作用（P=0.3）。
指南建议
联合降脂治疗到底有无意义呢？2016欧洲心脏病学会（ESC）指南及最新颁布的美国内分泌医师临床学会和美国的内分泌学院高脂血症管理及心血管疾病预防指南都推荐LDL-C/非HDL-C明显升高时，若单一疗法（通常为他汀类药物）无法达到治疗目标，应考虑降脂药物的联合治疗。但HIJ-PROPER试验结果提示：胆固醇吸收标志物谷甾醇基线水平较高的患者应用以匹伐他汀为代表的他汀类药物联合依则麦布的降脂治疗，可以使主要不良事件发生率下降，患者有临床获益。提示在某些合适的患者中，联合降脂治疗可以成为优选。
种族差异的讨论
依折麦布的功效固然值得关注，但他汀类药物在不同种族间的作用差异同样值得引起重视。HIJ-PROPER试验证实在降低CVD事件发生率方面，日本人群服用低剂量他汀类药物即可达到与西方人群服用高剂量药物相同的效果。这种差异的产生可能是由于不同人群体内药物代谢动力学过程不同。而亚洲人群与西方人群对他汀类药物应答机制的差异目前仍未被阐明。至于依折麦布作用的种族差异，目前试验数据仍有限，仅得出白色人种、黑色人种、西班牙人种对其反应强于亚洲人种。
不良反应
虽然高强度的他汀强效降脂，但其剂量依赖性的不良反应也不能忽视，尤其是对于合并多种用药的女性，老年及糖尿病，心衰患者，肾功能不全患者中，大多数他汀类药物可以通过细胞色素酶P450代谢途径与其他药物出现相关交互性反应，使他汀的不良反应也增加，尤其些年大家关注的新发糖尿病。我国2016年血脂指南也指出阿托伐他汀80 mg在中国人群缺乏相应证据，不建议应用。
小结
随着依则麦布等胆固醇吸收抑制剂在年内进入医保，选择合适的中等强度他汀（如不经过细胞色素酶P450代谢，不增加新发糖尿病风险的匹伐他汀4 mg）与依则麦布联合降脂作为一线治疗，不但通过使患者LDL胆固醇水平降至到更低的目标水平来进一步降低不良事件发生率，使患者带来进一步的获益，同时可以降低他汀相关不良反应的发生。联合降脂治疗将来或许可以成为一种推荐在临床首选应用的风尚。
知识链接
IMPROVE-IT是多中心、随机、双盲的试验，旨在检验在ACS事后患者中，在他汀基础上加用依折麦布是否可较单用他汀进一步改善心血管结果。该试验在39个国家的1158个中心开展，共纳入18144例年龄≥50岁、LDL-C≤125 mg/dl或已接受他汀治疗情况下LDL-C≤100 mg/dl的ACS患者，其中约5000例为ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，13000例非STEMI患者，所有患者均为未来心血管事件高风险的患者。研究结果发现1年时，与接受辛伐他汀加安慰剂的患者相比，在辛伐他汀基础上加用依折麦布可使患者的LDL-C水平进一步降低（53 mg/dl vs 70 mg/dl）。
对患者进行平均约6年的随访发现，与辛伐他汀组相比，辛伐他汀联合依折麦布可使患者总体心血管事件风险进一步降低6.4％，总体心脏病发作风险降低14％，卒中风险降低14％，缺血性卒中风险降低更高达21％。该结果意味着，辛伐他汀加用依折麦布每治疗100例患者7年，即可避免2例心脏病发作或卒中（NNT=50）。且令人欣慰的是，其安全性良好，未增加患者的不良反应（如肝脏、肌病或癌症）风险。
HIJ-PROPER研究采用前瞻性、随机化、多中心设计，纳入日本1734例血脂异常（LDL-C≥2.6 mmol/L）的ACS患者，随机分为两组：强化降胆固醇组（869例）接受匹伐他汀联合依折麦布治疗，LDL-C目标值为＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）；标准降胆固醇组（865例）单独应用匹伐他汀，LDL-C目标值2.3~2.6 mmol/L（90~100 mg/dl）。结果显示，平均随访3年后，强化降胆固醇组与标准降胆固醇组患者LDL-C分别降低至1.75 mmol/L与2.26 mmol/L（两组相差0.51 mmol/L），两组主要复合终点事件（总死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、不稳定性心绞痛、因缺血事件接受血运重建）发生率无明显差异，分别为32.8%与36.9%（HR=0.89，P=0.152），单个终点发生率也无显着差异。
研究结论认为，对于伴有血脂异常的ACS患者，与单独应用匹伐他汀治疗将LDL-C降至2.3~2.6 mmol/L相比，联合应用匹伐他汀和依折麦布将LDL-C降至1.8 mmol/L以下未能降低主要终点事件。
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