糖水试验阴性却诊断为PNH 为啥？
2018-09-14 吴茅 王福斌 林慧君 冯晓 特殊血液病分析100例
50岁男性：①临床表现为贫血症状，铁剂治疗效果不佳；②实验室检查：渐进性全血细胞减少；维生素B12偏低；溶血全套均阴性；尿胆原++，尿潜血 +，尿蛋白 +；TBIL高；骨髓红细胞系增生明显活跃，易见嗜多色性红细胞；巨核细胞量及粒细胞系均偏低；③未查网织红细胞，但其溶血是存在的，后查抗核抗体谱均阴性，溶血存在，全血细胞少，尿Rous试验为阳性。所患何病
50岁男性：①临床表现为贫血症状，铁剂治疗效果不佳；②实验室检查：渐进性全血细胞减少；维生素B12偏低；溶血全套均阴性；尿胆原++，尿潜血 +，尿蛋白 +；TBIL高；骨髓红细胞系增生明显活跃，易见嗜多色性红细胞；巨核细胞量及粒细胞系均偏低；③未查网织红细胞，但其溶血是存在的，后查抗核抗体谱均阴性，溶血存在，全血细胞少，尿Rous试验为阳性。所患何病？
【简要病史】
患者，男，50岁，农民，“活动后气促1年余，加重1月”入院。1月前外院诊断为 “中度贫血、贫血性心脏病”，予蔗糖铁注射液及环磷腺苷治疗无明显改善，遂入院进一步治疗。患病以来患者神志清，精神可，胃纳、睡眠尚可，二便无异常，近期体重无明显增减。查体：P 80次/分，R 18次/分，BP 90/74mmHg，T 36.5℃。其他体征未见明显异常。
【相关检查】
血常规：WBC 3.02×109/L，中性粒细胞 （neutrophil，N）62.9%，淋巴细胞 （lymphocyte，L）27.2%， RBC 3.13×1012/L， Hb 89g/L， 红细胞比容 （hematocrit， Hct） 0.298， PLT 87×109/L。 贫血检查：维生素B12 171.0ng/L，叶酸6.2μg/L，铁蛋白71.7μg/L。生化检查：AST 120U/L，TBIL 46.9μmol/L， DBIL 7.8μmol/L，间接胆红素 （IBIL） 39.1μmol/L， LDH 1730U/L。溶血检查： 酸溶血、蔗糖溶血试验为阴性。尿常规：尿胆原++，尿蛋白+，尿潜血+，尿沉渣红细胞计数45.2个/μl（参考区间0～15个/μl）， 尿上皮细胞计数5.9个/μl（参考区间0～5个/μl）。 其他检查均无明显异常。骨髓检查：有核细胞量稍增多，红细胞系增生明显活跃，以中、晚幼红细胞增生为主，易见到联桥现象。成熟红细胞大小不一，可见大红细胞，易见嗜多色红细胞，偶见球形红细胞。粒巨两系增生欠活跃。细胞化学染色：内铁染色16%，外铁染色阳性+。Rous试验：阳性。
【典型图片】
骨髓片：尿沉渣化学染色
图1-9 幼红细胞增生明显活跃，×1000
图1-10 尿Rous试验阳性，×1000
【讨论】
甲：尿胆原阳性，胆红素增高，骨髓红细胞系增生明显活跃，巨核细胞系产血小板功能欠佳，考虑伊文综合征 （Evans Syndrome，EVANS）。
乙：未见到特殊的病态细胞，原始细胞占1.0%，内、外铁染色正常，故不支持骨髓增生异常综合征 （myelodysplastic syndromes，MDS）；再生障碍性贫血 （aplastic anemia，AA）、IDA、慢性贫血（anemia of chronic disease，ACD）均不考虑；维生素B12稍偏低，三系也降低，但骨髓形态学证据不足，巨幼细胞性贫血 （megaloblastic anemia，MA）不支持；胆红素增高、LDH明显增高、骨髓红细胞系增生活跃＞50%，易见嗜多色性红细胞，偶见球形红细胞，比较符合溶血性贫血 （hemolytic anemia，HA），且HA可以伴随MA、淋巴瘤、风湿病等。
丙：血三系减少，黄疸、尿隐血试验阳性，虽然糖水、酸溶血试验阴性，但在流式细胞分析CD55、CD59结果未出之前，不典型PNH有待排除。
【分析】
回顾该病例：①患者临床表现主要是贫血症状，铁剂治疗效果不佳；②实验室检查表现：（a）渐进性全血细胞减少；（b）维生素B12偏低； （c）溶血全套 （抗人球蛋白试验、糖水试验、酸溶血试验）均阴性；（d）尿胆原++，尿潜血 +，尿蛋白 +； （e）TBIL高 （IBIL高为主）； （f）骨髓红细胞系增生明显活跃，易见嗜多色性红细胞；巨核细胞量及粒细胞系均偏低；③该患者未查网织红细胞，但其溶血是存在的 （尿胆原++，TBIL高、IBIL高为主，骨髓红细胞系增生明显活跃，易见嗜多色性红细胞），后查抗核抗体谱均阴性，溶血存在，全血细胞少，且尿Rous试验为阳性，故考虑不典型PNH。
其他几种可能的诊断：①肾病引起的巨幼细胞性贫血：因该患者肾功能指标无明显异常，仅尿蛋白+，不能诊断肾病，考虑维生素B12偏低为溶血代偿性增生原料缺乏，故暂不考虑；②EVANS综合征：为自身免疫性溶血性贫血合并特发性血小板减少性紫癜 （idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），该患者抗人球蛋白阴性，且患者表现为全血少，暂不支持；③MDS：患者骨髓无明显病态造血，且整片分类原始细胞比例不高，未考虑；④巨幼细胞性贫血伴溶血性贫血：巨幼细胞性贫血可表现为全血细胞减少，但骨髓无巨幼样变。
糖水试验作为阵发性睡眠性血红蛋白尿症 （paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）的初筛试验，以酸化血清溶血试验为确诊试验。但据国内的经验，在PNH患者中Ham试验的阳性率只有60%～86%。在一些情况下，如骨髓增生不够活跃，补体敏感红细胞产量不多，或是在急性溶血发作之后，补体敏感红细胞大部溶解，试验可呈阴性。
作为补体衰变因子的CD55和膜反应溶解抵制因子的CD59异常表达或缺陷时，可以导致红细胞加速破坏，表现为红细胞在血管内溶血，此时，结合酸溶血和蔗糖溶血及Rous试验的阳性结果，可以明确PNH的诊断。
【诊断】
出现大量含铁血黄素的不典型阵发性睡眠性血红蛋白尿症。
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