PNAS：新生物标志物！血源RNA
2018-06-13 小通 生物通
及时确诊是治疗任何疾病的首要步骤，如今，医生习惯采用核酸和蛋白等生物标志物了解病人病情，例如抽血检测心脏病发作后血液中的心脏肌钙蛋白水平等等。
及时确诊是治疗任何疾病的首要步骤，如今，医生习惯采用核酸和蛋白等生物标志物了解病人病情，例如抽血检测心脏病发作后血液中的心脏肌钙蛋白水平等等。
一方面部分疾病缺乏可用的生物标志物，另一方面对一些疾病来说，生物标志物只能佐证疾病进展程度，不能预测疾病的未来发展速度。
现在，洛克菲勒大学的科学家设计了一种分离和识别人类血液样本RNA微小片段的改进方法，这一突破将领导更强大的医疗诊断新方法。除此之外，他们似乎还发现了一个不为人知的秘密。
新方法克服了以胞外RNA（extracellular RNA，exRNA）作为潜在可靠生物标志物的高难度挑战。包括肿瘤细胞在内，多种细胞都能释放exRNA，这些物质在血液中不断循环。
“我们对起源于所有不同细胞类型的数以千计的RNA进行检测，”RNA分子生物学实验室负责人Thomas Tuschl说。“鉴定exRNA的特异性组织起源，它们的分子结构和循环丰度对疾病过程监测和发现新异常都很有潜力。”
为了实现这个目标，研究人员需要捕获并分析全身所有组织和器官分泌的exRNA。然而，血液衍生制剂（血浆和血清）中exRNA的极低丰度限制了前期工作进展，血清中超过99%的exRNA来自血细胞，以至于科学家们很难从剩余的1%中分离出属于不同器官和组织的，而这部分才是潜在的目标生物标志物。更糟糕的是，它们有可能会被核酸酶快速分解掉。
新方法改进了血浆和血清样本的制备过程，解决了样本量稀少的问题。“每个步骤我们都采用机器液体处理系统，”文章一作、助理研究员Klaas Max说。“全自动系统比传统方法速度更快，而且支持高通量筛选。”
“现在我们有能力同时处理数百个样本，轻松地进行相互比较，”Tuschl说。“在过去，这简直难以想象。”
利用新技术，研究人员对13名健康受试者（包括男性和女性）两个月内采集的312份血液样本进行处理和分析，这样设计实验的目的是为了检测exRNA随时间变化的稳定性。
用于长期临床研究，稳定性是生物标志物的必要特征，结果显示受试者们来自肌肉、神经内分泌和上皮细胞的exRNA在两个月内保持了一致的浓度和组成。
除此之外，本研究还考察了性别和食物摄入等其他因素对受试者exRNA的影响。研究人员得出结论，性别对测试有轻微影响，而包括月经周期等其他因素不影响测量效果。
奇怪的案例
目前，这种exRNA筛选诊断仍处于实验阶段，而且造价昂贵。“测序技术每隔几个月就变得更便宜、效率更高，”Max说。“从这一点来看，exRNA的分离和鉴定对监测重要生理变化具有潜在的成本效益。”
研究人员在一名代号为“研究对象P12”的男性受试者血浆和血清中检测到了至少比其他受试者高两倍的exRNA。P12的exRNA谱在整整一年之中都保持稳定。这一发现证实了该方法的有效性的敏感性。
起初，他们怀疑P12可能患有癌症或其他疾病，但MRIs等其他医学检查都正常无比，高浓度的exRNA是他血液中唯一不同寻常的东西。
于是，他们将调查人数从13人扩大到了236人，又发现了另外一名与P12情况相同的受试者。
“这比万分之一的情况更耐人寻味，”Tuschl说。“如果万里挑一，说明可能是一种罕见的遗传疾病。但是，我们的调查样本才几百人，提示这是一种较常见的异常，也许对临床有所暗示。”
研究人员希望通过后续研究找到答案。
原始出处：
Klaas E. A. Max, et al.Human plasma and serum extracellular small RNA reference profiles and their clinical utility.PNAS June 5, 2018. 115 (23) E5334-E5343; published ahead of print May 18, 2018. https://doi.org/10.1073/pnas.1714397115
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