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NEJM:突破性病毒疗法对复发胶质母细胞瘤疗效显著

2018-7-11 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: 胶质母细胞瘤  病毒  
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美国杜克大学研究者发现的突破性病毒疗法,可显著延长胶质母细胞瘤患者生存,可使本来3年生存率只有4%的患者提高到21%。(N Engl J Med. 2018 年6月26日在线版 doi: 10.1056/NEJMoa1716435)

患者接受经过改造的脊髓灰质炎病毒,称为重组无病原性嵌合型脊灰病毒(recombinant nonpathogenic polio-rhinovirus chimera,PVSRIPO),这种改造后的病毒可针对表达CD155的肿瘤细胞,选择性地入侵并进行复制,最终导致肿瘤细胞裂解。CD155在胶质母细胞瘤中高度表达,研究者期待这一病毒能有效地对其进行攻击。

完成病毒设计后,研究者开始在临床试验中测试这种病毒的潜力,Ⅰ期临床试验中,共61例患者接受了该病毒疗法治疗,在头部放置导管,病毒经由导管直接进入大脑,发挥杀伤肿瘤的作用。

最初,治疗效果并不乐观,治疗组中位生存时间为12.5个月,与11.3个月的历史数据相差无几。进一步分析发现了病毒疗法的治疗潜力,2年生存率方面,治疗组为21%,比历史数据(14%)高很多,到了3年生存率方面,治疗组为21%,历史对照仅为4%。(梅斯医学注:这一点与肿瘤免疫治疗结果很类似,获益的人群可能只是其中20%左右人群,一旦获益,会显示巨大的长尾效应。因此,往往PFS不获益,中位OS获益可能并不是特别多,但是获益部分的患者生存期十分长)


研究者指出,该疗法像很多免疫疗法一样,一些患者并不会获得缓解,但一旦患者出现缓解,就能生存很长时间。在2014年第一例接受该疗法治疗的患者,肿瘤彻底消失,该疗法在电视上的报道让全美知道了这种疗法。2016年接受该疗法的23例患者中,15例患者仍生存,且20%的患者生存超过3年。基于这些积极成果,美国FDA同年授予它突破性疗法认定,加速其研发进程。

研究者计划在Ⅱ期临床试验中,将该疗法与现有化疗组合,探讨该疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中的疗效,目前已经开始入组。已接受过该疗法治疗的患者,有些疾病已得到控制,第一例接受治疗的患者几年前还是生存无望生命走到尽头的20岁女大学生Stephanie Hopper,现在已完成学业,如愿成为一名护士,步入婚姻殿堂。

虽然临床Ⅰ期试验一般只是验证安全性,但PVSRIPO病毒表现超出预期。接受治疗的患者中,21%生存时间超过3年,最早接受治疗的2例患者甚至生存期接近6年,而以往同类患者的3年生存率只有4%,病毒疗法将患者的生存率提高了四倍。

到本次试验数据截止时,8例接受病毒疗法治疗的患者仍疾病稳定,2例患者脑内已检测不到肿瘤。安全性方面,PVSRIPO也表现出色,69%的患者只出现了轻微不良反应,主要为头痛、抽搐、轻偏瘫等神经系统症状,即使大剂量治疗,也只有19%的患者出现严重不良反应。研究者都表示,这种长期生存在以前胶质母细胞瘤患者中根本见不到。2016年,因试验的良好中期数据,美国FDA已授予PVSRIPO突破性疗法资格认定。不过,也有研究者对该疗法持谨慎态度,毕竟PVSRIPO对很多患者无效。

最常见也最致命的脑部恶性肿瘤胶质母细胞瘤,患者5年生存率只有5.1%,手术、化疗、放疗效果均不佳,免疫检查点抑制剂也铩羽而归,因为在肿瘤周围能被发动起来杀伤肿瘤细胞的T细胞不多,抑制免疫功能的细胞和物质倒不少。有人将胶质母细胞瘤比作免疫疗法的充满敌意的沙漠地带,免疫疗法在这片沙漠面前也退避三舍。

之前有过CAR-T疗法的尝试,既然肿瘤周围T细胞不够,那直接注射T细胞能否有效,2016年《新英格兰医学杂志》报告过1例CAR-T治疗胶质母细胞瘤的成功案例。溶瘤病毒治疗有一定优势,病毒注射到人体内,可激活T细胞主导的免疫反应,杀伤肿瘤细胞。当然也不是随便一种病毒就能担当重任,各种溶瘤病毒针对的肿瘤类型不同,治疗脑部肿瘤还必须考虑毒性和副作用等。

研究者锁定了脊髓灰质炎病毒,脊髓灰质炎病毒能杀伤神经元,导致小儿麻痹,但也恰恰是基于这种机制,使其可反手用于胶质母细胞瘤的治疗上,胶质母细胞瘤表面存在大量的CD155抗原,正是脊髓灰质炎病毒杀伤神经元时的靶标。

除了靶标,要让病毒可攻击肿瘤细胞,还要改变一种名为IRES的元件,IRES决定着病毒感染的细胞类别,脊髓灰质炎病毒的IRES只能针对神经细胞。借助基因工程技术,研究者将鼻病毒(rhinovirus)2型的IRES元件装到脊髓灰质炎病毒上,从而制成PVSRIPO重组病毒。

PVSRIPO重组病毒不仅能溶解肿瘤细胞释放抗原,激活免疫应答,还能主动感染树突细胞和巨噬细胞等免疫细胞,激活它们释放干扰素,形成双重的免疫激活能力。

原始出处:
Desjardins A, Gromeier M, Herndon JE 2nd, Beaubier N, Bolognesi DP, Friedman AH, Friedman HS, McSherry F, Muscat AM, Nair S, Peters KB, Randazzo D, Sampson JH, Vlahovic G, Harrison WT, McLendon RE, Ashley D, Bigner DD. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus. N Engl J Med. 2018 Jun 26. doi: 10.1056/NEJMoa1716435



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所属期刊:NEW ENGL J MED 影响因子:79.258 期刊论坛:进入期刊论坛
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