精准医学时代下食管癌治疗的现在与未来
2019-10-14 肿瘤资讯 肿瘤资讯
食管癌是一种高发的恶性肿瘤，是全球十大肿瘤之一。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占世界的一半以上，晚期食管癌的预后不尽如人意，治疗选择有限。近年来，靶向治疗与免疫治疗的引入，打破了既往只有传统的化疗、放疗和手术的治疗模式，为更多患者带来了更长的生存时间。山东省立医院的王潍博教授和山东大学齐鲁医院的黎莉教授，就食管癌精准治疗的现状与未来做一专访。
食管癌是一种高发的恶性肿瘤，是全球十大肿瘤之一。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占世界的一半以上，晚期食管癌的预后不尽如人意，治疗选择有限。近年来，靶向治疗与免疫治疗的引入，打破了既往只有传统的化疗、放疗和手术的治疗模式，为更多患者带来了更长的生存时间。山东省立医院的王潍博教授和山东大学齐鲁医院的黎莉教授，就食管癌精准治疗的现状与未来做一专访。
抗血管生成治疗的特点
晚期肿瘤患者的生存时间逐年延长，分子靶向治疗在其中发挥了重要作用。目前，抗血管生成治疗已经成为实体肿瘤的重要治疗手段。人们对肿瘤血管生成的认识逐渐深入，肿瘤开始为一团无血管的细胞团，当生长到1～3mm时，在肿瘤释放的各种促血管生长因子的作用下，肿瘤的新生血管会长入，一旦新血管长入，肿瘤就会加快增殖的速度和发生转移。而抗血管生成药物具有以下特点，一是可抑制肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应，达到抗肿瘤的作用；二是抗血管生成治疗可以使异常的肿瘤血管正常化，进而改善缺氧状态，可达到放疗、化疗增敏的效果；三是改善肿瘤微环境，可能有助于免疫细胞发挥作用。所以，抗血管生成已成为当今恶性肿瘤治疗的研究热点。
抗血管生成药物安罗替尼：食管癌治疗有据可依的新选择
中国食管癌的病理类型不同于欧美国家，以食管鳞癌为主，而国外以食管腺癌为主。与其他实体瘤相比，晚期食管鳞癌的治疗药物较少，对于治疗其他肿瘤常用的抗血管生成药物及新型靶向药物，已进行的相关研究在食管鳞癌中没有显示出令人满意的疗效。新兴的免疫检查点抑制剂治疗在食管癌治疗中具有一定的疗效，但只有微卫星高度不稳定（MSI-H）、程序性死亡配体1（PD-L1）高表达、肿瘤突变负荷（TMB）高以及EB病毒感染阳性的部分人群能够从中获益，而在临床实践中，能够满足以上靶标条件的食管癌患者比例很小。我们高兴地看到ALTER1102研究结果在2019年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会（ASCO-GI）上公布，这是我国自主研发的多靶点抗血管生成药物安罗替尼治疗化疗失败的晚期食管鳞癌的随机对照Ⅱ期研究（图1）。对比安慰剂，安罗替尼可显着改善经治晚期食管鳞癌患者的无进展生存（PFS），中位PFS达3.02个月，明显优于安慰剂对照组的1.41个月，较安慰剂组的PFS 高出1倍以上，是非常难得的疗效数据。基于该研究，安罗替尼在食管鳞癌二线及以上治疗获得《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》Ⅱ级推荐。使临床医生在用药时能够有据可依，也为晚期食管癌患者的治疗提供了新的选择。
抗血管生成药物优势人群的筛选
①有效生物标志物的筛选。目前，肿瘤的治疗已进入精准医学的时代，可通过对一些分子标志物进行检测，为患者选用合适的药物。如非小细胞肺癌针对驱动基因突变的靶向治疗。但对于抗血管治疗，哪些患者可从抗血管治疗中获益，最佳的优势人群是哪些？目前仍不清楚，贝伐珠单抗已上市多年，也进行了很多探索性研究，如评估血管内皮生长因子（VEGF）或血管内皮生长因子受体（VEGFR）的表达水平，或循环内皮细胞的数量，但最后都没有一个明确的结果，这可能因为肿瘤血管的发生与发展过程受多种因素的影响，机制较为复杂，仍需要进一步探索。安罗替尼目前在肺癌治疗探索中已经完成了Ⅲ期临床研究（ALTER0303），也取得了非常好的疗效，但并非百分百的患者都有效，如何筛选出可预测疗效和预后的生物标志物，进一步提高药物的治疗效果，是未来需要探索的方向。
②不良反应与疗效的关系。既往一些研究提示，患者接受抗血管生成治疗后的不良反应可以预测疗效。也有一些研究报告接受安罗替尼治疗后的某些不良反应与疗效有一定关系，如促甲状腺激素（TSH）水平的升高、高胆固醇血症、高血压、手足综合征、低密度脂蛋白（LDL）水平增高是PFS的独立保护因素，预示着患者接受安罗替尼治疗的PFS更长，但其具体机制仍不清楚。今后，仍需要进行更多的生物标志物的研究，以期进一步寻找安罗替尼治疗的优势人群。
安罗替尼疗效与安全性均优，未来联合治疗是方向
一个药物有无前景，主要看两个方面：一是有效性，二是安全性。关于有效性，安罗替尼的中位PFS达3.02个月，疾病控制率（DCR）达64%，是目前单药治疗晚期食管癌的最佳疗效，因此已经写入到二线及二线以上晚期食管鳞癌治疗的CSCO指南中；关于安全性，在不良反应和毒性管理方面，临床使用过程中也显示出了它的优势——患者有较好的耐受性，尤其是安罗替尼有12mg、10mg和8 mg三个剂型，可供临床医生在治疗过程中，根据患者的实际情况进行选择，若患者不能耐受则可以换一个剂量更小的剂型，使患者更容易接受，它的毒性可以得到很好的管理和控制。在有效性和安全性两个都得到保证的前提下，还有一个很重要的因素，就是安罗替尼是口服制剂，服用很便捷。目前安罗替尼被指南推荐用于晚期食管鳞癌二线及二线以上治疗，此时往往是患者的身体状况较弱的时候，很难去耐受强度更高的化疗，所以这类药物在晚期食管鳞癌多线治疗后的患者中具有非常重要的地位。至于未来的发展方向，安罗替尼与其他的抗肿瘤手段进行联合，比如联合化疗、放疗、免疫治疗等可能更有希望，已经有一些小样本研究，并且取得了一定疗效，值得进一步探索研究，以期更好地发挥安罗替尼的抗肿瘤作用。
食管癌精准治疗的最新进展与研究方向
食管癌治疗现状与进展
食管癌是颇具中国特色的瘤种，呈地域性分布且在中国发病率较高。在政府的大力支持与研究人员的努力下，食管癌的早期诊断、筛查与治疗均取得了长足进步，但仍有相当一部分患者复发转移，甚至部分患者初诊时即为Ⅳ期。晚期食管癌以综合治疗为主，辅以同步放化疗、姑息性手术等局部治疗，虽然取得一定疗效，但晚期食管癌的治疗还是不尽如意，因此，我们希望借助于免疫治疗和靶向治疗为这类患者提供新的治疗机会，以期取得更好的治疗效果。在免疫治疗中，程序性死亡受体1/配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂已在国内上市，且在非小细胞肺癌、黑色素瘤等多个瘤种中取得良好效果。靶向治疗隶属精准治疗的范畴，针对不同肿瘤的作用靶点，部分已转化成功的药物如靶向表皮生长因子受体（EGFR）、VEGFR以及c-MET、m-TOR通路的药物已在中国实体瘤患者中得到了广泛应用，例如西妥昔单抗和贝伐珠单抗是转移性结直肠癌治疗中常用的两个靶向药物，吉非替尼和厄洛替尼在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌中也是备受青睐。总体而言，靶向治疗与免疫治疗的引入，打破了既往只有传统的化疗、放疗和手术的治疗模式，扩大了实体瘤治疗的领域，具有里程碑式的意义，为更多患者带来了更长的生存甚至治愈的可能。
安罗替尼：临床医生新“武器”，食管癌患者新选择
安罗替尼作为多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），具有抗血管生成和抑制肿瘤生长的作用。安罗替尼治疗食管鳞癌的关键性研究——ALTER1102是一项随机、双盲、安慰剂对照多中心的Ⅱ期临床研究，研究结果证实，安罗替尼可显着延长晚期食管鳞癌患者PFS，提高DCR，其中位PFS达3.02个月，DCR达64%，并将疾病进展风险降低了54%，中位PFS较安慰剂提高1.61个月（图1），此结果振奋人心。基于该研究结果，《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》将安罗替尼纳入转移性食管鳞癌二线及以上治疗的Ⅱ级推荐（2A类证据）。其意义在于，自此食管鳞癌在标准化疗失败后，患者有了新的靶向药物，医生有了新的治疗武器，这在食管癌治疗中无疑是非常利好的消息。
安罗替尼作用机制独特，前线推进与联合治疗是方向
血管生长是多种肿瘤的共性问题，因此，理论上抗血管生成治疗在很多肿瘤中均可能有效。安罗替尼的作用机制主要为抑制肿瘤血管的生长，目前获国家药品监督管理局（NMPA）批准的适应证是晚期非小细胞肺癌、软组织肉瘤和小细胞肺癌，此外，安罗替尼还在食管癌、胃癌、肠癌、甲状腺癌等多个瘤种中进行了积极探索。新药的临床研究通常是由后线向前线步步推进的，这既符合伦理也是药物研发的基本过程，安罗替尼已在食管鳞癌的二线及以上治疗中取得可喜的结果，期待多中心的合作以获得更多临床数据，将安罗替尼的应用推至更前线，为更多患者提供用药机会。此外，目前安罗替尼主要为单药治疗，而抗血管生成药物的联合治疗已有在其他瘤种中获得成功案例，例如首个针对中国肺癌患者开展的贝伐珠单抗Ⅲ期临床研究——BEYOND研究结果表明，贝伐珠单抗联合化疗使患者的总生存期延长6.6个月（24.3个月 vs. 17.7个月），因此，安罗替尼联合化疗或免疫治疗也是未来很好的研究方向。与进口药物有所不同，安罗替尼是我国自主研发的靶向新药，从基础研究到转化临床研究及其在各个瘤种中的探索均由我们自己开展进行，我们自己的产品亦如我们自己的孩子般，关心它、爱护它、扶持它不断成长，相信在制药公司与临床医生的配合下，其未来会有广阔的应用前景。
王潍博 教授，山东省立医院肿瘤中心化疗科主任，主任医师 博士生导师，中国临床肿瘤协会理事，山东省抗癌协会副理事长，山东省医师协会肿瘤科医师分会主任委员，山东省抗癌协会临床肿瘤协作委员会副主任委员，山东省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，山东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员，中国抗癌协会临床协作委员会骨肉瘤专家委员会委员，中国抗癌协会临床协作委员会肾癌专家委员会委员，中国抗癌协会化疗专业委员会委员.
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