不一样的组合疗法——免疫治疗联合PARP抑制剂在肺癌的探索前景
2019-12-02 佚名 肿瘤资讯
临床上对于免疫治疗的探索从未止步，其发展也可谓是日新月异，随着PACIFIC研究的一系列重磅结果的公布，免疫治疗的应用也愈发受到重视。近日有幸采访到华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授教授，就免疫治疗的新应用和热点问题进行专访。
临床上对于免疫治疗的探索从未止步，其发展也可谓是日新月异，随着PACIFIC研究的一系列重磅结果的公布，免疫治疗的应用也愈发受到重视。近日有幸采访到华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授教授，就免疫治疗的新应用和热点问题进行专访。
褚倩，教授、主任医师、博士生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任，中国抗癌协会青年理事会常务理事，CSCO青年专家委员会委员，CSCO免疫治疗专家委员会委员，CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员，CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员，湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委，湖北省免疫学会肿瘤多学科诊疗专家委员会候任主委。
免疫治疗和PARP抑制剂联合应用探索的进展和前景
以往研究表明，PARP抑制剂作用于多聚（ADT-核糖）聚合酶，抑制肿瘤细胞特异性的DNA损伤修复，增加肿瘤新生抗原释放，从肿瘤微环境角度增强免疫治疗的效果。从副反应角度而言，在既往的研究中，虽然看到PARP抑制剂的增效作用，但同时也观察到严重的血液学毒性，最终这些联合方案不得不以减量而结束。然而免疫治疗的毒性和PARP抑制剂的毒副作用并不叠加，因此，这一联合模式，从副反应的角度而言，是可行的。
目前，在非肺癌领域，免疫治疗联合PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌上，多项Ⅰ期和Ⅱ期临床研究取得了积极的结果。在肺癌领域，目前的先行者是小细胞肺癌，近期有多项转化医学研究表明，PAPR抑制剂可以促进DNA的单链损伤，进而形成大量的双链损伤，进一步激活天然免疫调节通路，使CCL5和CXCL10等细胞因子的表达增加，诱导CD8+T淋巴细胞的大量聚集。
目前针对复发性小细胞肺癌，仅有一项单臂Ⅱ期临床研究评估了这一联合方案。患者接受PD-1单抗联合奥拉帕利的治疗，目前报道的结果显示，患者的安全性较好，但客观有效率并没有达到预期，仅为10.5%。究其原因，在探索性分析中发现，在进行这类联合治疗时，需要细分患者人群，有必要根据肿瘤环境的免疫表型或BRCA1基因突变状态来优选患者。
另一方面，在非小细胞肺癌中也进行了PARP抑制剂的研究，主要是在KEYNOTE-189和KEYNOTE-407基础上进行，在维持治疗阶段加入奥拉帕利。从这一联合方案的作用机制和副反应上考量，我们认为，IV 期非小细胞肺癌的治疗有可能在维持联合治疗阶段取得弯道超车，值得拭目以待。
PACIFIC研究对于临床实践的意义
PACIFIC研究是一项改变临床实践的非常重要的研究，巧妙地填补了临床上III期非小细胞肺癌患者治疗的空白。在PACIFIC研究以前，NCCN指南中对于Ⅲ期不可切除的患者，接受同步放化疗之后，没有更多治疗。在PACIFIC研究中，患者接受同步放化疗之后如果接受Durvalumab（简称“I”药）免疫巩固治疗，可以获得3倍以上的无进展生存期（PFS）延长以及显着的总生存期（OS）的改善，因此，其对临床实践的影响是巨大的。
需要注意的是，虽然很多药物，如靶向药物的说明书上会注明其同样适用于ⅢB及ⅢC的患者，但在治疗理念中，这是一批有希望得到根治（临床治愈）的患者，应该为其争取根治性的治疗手段。同步放化疗联合Durvalumab免疫巩固治疗是目前最能够实现治愈的标准治疗方案之一。
在今年的ASCO年会上，PACIFIC研究更新了3年随访的结果，接受Durvalumab免疫巩固治疗的患者，3年的总生存率是57%，远远高于安慰剂组的43.5%，降低了31%的死亡风险。临床中我们通常会和患者讲，如果3年内不复发，通常意味着患者进入了下一个阶段。PACIFIC研究3年生存率的更新，也就意味着这批存活的患者进入了长生存的拖尾期，完全可以期待这些患者可以取得非常好的5年生存率。
作为放疗科医生，我个人感觉，PACIFIC研究给我们带来了观念上的持久更新和剧烈撞击，也提示我们，在不可切除的食管癌上也可以考虑在患者接受同步放化疗之后，再给予免疫巩固治疗。我们非常期待这方面能够有临床研究的数据予以证实。
免疫治疗的探索不断前移
在疾病早期阶段，患者整体的免疫状态较好。因此，从理论上而言，越早接受免疫治疗，治疗效果可能越好。从现有临床研究的数据可以看到，免疫治疗从最早用于Ⅳ期患者，到Ⅲ期患者的PACIFIC研究，再到可手术切除患者的新辅助治疗，免疫治疗正不断前移。
Durvalumab联合化疗为小细胞肺癌患者带来一线治疗新选择
CASPIAN研究是小细胞肺癌免疫治疗中一个非常重要的研究。这项研究入组了初治的广泛期小细胞肺癌患者，第一组接受Durvalumab联合Tremelimumab，即通常所说的PD-L1单抗联合CTLA-4单抗，第二组Durvalumab联合依托泊苷+顺铂（EP）方案，第三组接受经典的EP方案。最近官方消息公布Durvalumab联合化疗对比化疗取得OS的阳性结果，详细数据将会在年内的WCLC（世界肺癌大会）会议上公布。我们中心也参加了CASPIAN研究，从我接手患者的治疗经历来看，1例接受双免疫联合治疗的患者在四个周期之后取得大PR结果，因此，我个人对CASPIAN研究结果充满期待，相信它会为小细胞肺癌的免疫治疗添上浓墨重彩的一笔。
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