盘点：2018年度J Clin Oncol杂志乳腺癌进展相关汇总（二）
2018-07-23 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志乳腺癌进展相关汇总（二）
化疗结束后的排卵功能及内分泌功能的障碍是年轻乳腺癌患者较为关注的问题，早在1999年，就有关于应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)卵巢功能抑制的大型临床研究，在过去20年间，此类研究层出不穷，但对于GnRHa在保护卵巢功能中的角色仍存在争议。于是，Matteo Lambertini领衔的研究团队对此进行了系统综述及meta分析，该研究于2017年12月SABCS会议上口头汇报，2018年5月发表于JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY杂志。
方法
研究者通过Pubmed、Embase、Cochrane数据库对2015年4月前公开发表的早期乳腺癌绝经前女性接受（新）辅助化疗 GnRHa随机对照试验进行了系统回顾。最终5项研究，共873例患者（GnRHa组436例，对照组437例）纳入荟萃分析。纳入研究分别为：PROMISE-GIM6；POEMS/SWOG S0230；OPTION；GBG-37 ZORO；Moffitt-led Trial，旨在评定早期乳腺癌患者化疗期间使用GnRHa保护卵巢功能和生育能力的有效性和安全性。
主要研究重点为POI率和治疗后妊娠率。次要研究重点为化疗后1年、2年的闭经，无病生存和总体生存。
结果
有效性结果
荟萃分析显示，GnRHa可显着降低POI率，GnRHa治疗组POI率为14.1%(51/363)，与对照组（30.9%，111/359）相比减半，（OR， 0.38； 95% CI， 0.26-0.57； P ， .001）。且该结果，在各亚组分析中较为稳定和统一。多因素分析显示，只有GnRHa治疗与年龄是与POI率相关的独立影响因素。
在治疗后妊娠率方面，分析发现GnRHa治疗组治疗后妊娠率较对照组提高了约一倍（10.3% vs. 5.5%，IRR=1.83， 95%CI 1.06-3.15，p=0.03）。怀孕者全部集中在≤40岁的年龄组中。
GnRHa治疗组的化疗后1年后闭经率与对照组相似（36.8% vs.40.4%， OR=0.92， 95%CI， 0.66-1.28， P=0.623）。但在化疗2年后，闭经率在两组间形成显着差异，GnRHa治疗组的闭经率为18.2%（39/214），对照组的闭经率为30.0%（63/210），GnRHa使用令化疗后2年闭经率减半。
安全性结果
GnRHa不影响患者的长期预后，治疗组与对照组5年DFS相似（79.5% VS 80%，HR=1.01， 95%CI 0.72-1.42，p=0.999），5年OS相似（90.2% VS 86.3%，HR=0.67，95%CI 0.42-1.06，p=0.083）。在ER+/ER-亚组分析中，两组的长期预后也基本相似。
结论
早期乳腺癌绝经前患者化疗期间使用GnRHa进行卵巢抑制可减半患者卵巢早衰率，提高一倍的治疗后妊娠率，而对患者的长期预后无影响。该分析对GnRHa保护年轻乳腺癌卵巢及生育能力的有效性和安全性提供了关键性证据。
JCO：激素治疗增加乳腺癌患者患糖尿病风险
作者对2002年至2012年间诊断为原发非转移性浸润性乳腺癌的2246例患者进行了病例对照研究。使用Cox模型评估危险比和95%置信区间。研究结果发现，2264例乳腺癌患者中，324例患者经过平均5.9年的随访后出现了糖尿病。多因素模型分析表明，激素治疗与糖尿病风险增加有关。使用他莫昔芬导致糖尿病的风险低于使用芳香化酶抑制剂导致的风险。
文章最后认为，乳腺癌患者激素治疗是糖尿病的显着危险因素。尽管由于激素治疗对患者生存的益处大于风险，不推荐中断治疗，但是针对患者生活方式等进行预防性干预可以最小化糖尿病风险。
JCO：激素治疗耐药后的新选择——依维莫司增强氟维司群在AI-抵抗、ER阳性的转移性乳腺癌中的疗效
内分泌治疗一定程度上延长了乳腺癌患者的生存，但有一部分患者会产生耐药，使其临床获益相当低。PrE0102研究发现mTOR通路抑制剂的使用可以改善这一情况。本研究旨在探索氟维司群这一雌激素受体阻滞剂联合mTOR通路抑制剂依维莫司对比安慰剂在AI耐药患者中的疗效。
患者和方法
入组人群包括绝经后的妇女，具有组织学或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性、ER阳性、HER2/neu阴性的乳腺癌，根据RECIST1.1标准有可测量和/或不可测量病灶，AI-抵抗（定义为接受辅助AI治疗时复发或进展）并且之前化疗的药物不超过一种。其他纳入标准包括年龄≥18岁，ECOG评分0至1，以及器官和骨髓功能良好。在签署知情同意书之前，允许患者在4周内接受最多两剂氟维司群。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。患者按1：1比例随机分配至氟维司群加依维莫司组或安慰剂组。分层因素包括ECOG评分（0或1）、疾病是否可测量（是或否）和既往接受化疗（是或否）。
所有患者按标准剂量接受氟维司群（500mg，肌注，第1周期的第1天和第15天，随后每个周期（28天）的第1天）。对于随机到依维莫司组的患者，剂量为每天口服10mg，持续治疗直到有疾病进展、不可接受的毒性或撤销知情同意的证据，最多接受12个周期（48周）治疗。接受了治疗的患者在48周后没有进展则揭盲。被随机分配至安慰剂的患者仅使用氟维司群。未规定预防性使用皮质类固醇口腔漱洗液。
本研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR，临床获益率（治疗起效或疾病稳定至少24周）和OS。
结果
患者基线特征
2013年5月至2015年11月，共有来自23个机构的131名患者接受随机，66名进入依维莫司组，65名进入安慰剂组。有2名患者随机分配到依维莫司组未接受任何方案治疗（一名患者撤回同意，一名患者由于体力状态恶化被认为不合格）。表1列出了131名入选患者的特征。在年龄（中位64岁vs59岁），ECOG评分（0/1， 61％/ 39％ vs 58％/42％）、既往化疗（17％vs 18％）、登记前接受氟维司群治疗（9％vs 8％）、既往CDK4/6抑制剂治疗（0％vs 3％）或存在肝转移（27％ vs 26％）等因素中并无差异。
PFS
加入依维莫司使中位PFS从5.1个月提高到10.3个月（HR=0.61 [95％CI，0.40-0.92]；分层log-rank检验的P=0.02），达到主要研究终点。
ORR及临床获益率
依维莫司组有12个患者起效(18.2% [95% CI， 9.8% to 29.6%])，安慰剂组有8个(12.3% [95% CI， 5.5% to 22.8%])，并未达到统计学差异（P=0.47）。
依维莫司组的临床获益率为63.6% (95% CI， 50.9% to 75.1%)，安慰剂组仅有63.6% (95% CI， 50.9% to 75.1%)，有统计学差异（P = 0.01）
OS
数据分析时有51例死亡，其中依维莫司组30例，安慰剂组21例。存活的80位患者中位随访19.3个月，预计依维莫司组的中位OS为28.3个月(95% CI， 19.5-29.6m)，安慰剂组为31.4个月(95% CI， 21.8-NR)，HR=1.31 [95％CI，0.40-0.92]；分层log-rank检验的P=0.37，预示两组差异无统计学意义。
治疗信息及中止治疗的原因
在截止日期之前，129名接受治疗的患者（依维莫司组567个周期和安慰剂组535个周期）共接受1102个周期的治疗。依维莫司的中位治疗周期为5.5（0-31），依维莫司组为7.5（1-31），氟维司群为5（1-14），安慰剂组为5（1-36）。依维莫司组患者的中位治疗持续时间为5.1个月（0-28.6m），氟维司群组为6.9个月（1.4-29.8m），安慰剂组为4.6个月（0.03-12.4m）及安慰剂组患者接受氟维司群为4.6个月（0.5-33.8m）。
依维莫司或安慰剂的剂量调整在依维莫司组高于安慰剂组，包括任何改变（66％vs 37％）、维持剂量（45％vs 22％）、减量（23％vs 3％）和由于依从性差漏服（14％vs9％）。治疗中断最常见的原因是疾病进展，依维莫司组有37名患者（58％）发生，安慰剂组中有49名患者（75％）发生。依维莫司和安慰剂各有13例患者（20％）和5例患者（8％）因不良事件而中止治疗。其他原因包括患者停药、症状性疾病进展（RECIST进展前）以及依从性差。在第48周揭盲时，之前接受依维莫司的所有患者在第48周后继续接受开放标签的依维莫司。
不良事件
与安慰剂组相比，依维莫司组中任何等级（发生率至少5％）最常见的AE包括口腔粘膜炎（53％vs12％）、疲劳（42％vs22％）、皮疹（38％vs5％）、贫血（31％vs6％）、腹泻（23％vs8％），高血糖（19％vs5％），高甘油三酯血症（17％vs3％）和肺炎（17％对0％），但3-4级不良反应并不常见。
在协议治疗期间或完成后30天内有3例死亡，其中依维莫司治疗组2例（1例败血症和1例心脏骤停），安慰剂组1例（心脏骤停），根据医师评定认为与治疗无关。
结论
本研究为依维莫司加入抗雌激素治疗，对激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌AI治疗抵抗的患者的疗效优于抗雌激素单独治疗提供了证据，并且氟维司群-依维莫司的组合代表了治疗AI-抵抗的疾病的新选择。
J Clin Oncol：如何预测乳腺增生是否会发展为乳腺癌？
乳腺活检具有不典型增生（AH）的患者乳腺癌（BC）风险总体上升，但现有的风险预测模型无法提供准确的个体化风险估计。为此，来自新墨西哥大学健康科学中心的研究人员使用梅奥良性乳房疾病队列来开发和验证BC风险预测模型，该模型专门针对AH患者，研究人员将其命名为AH-BC。
研究人员将来自明尼苏达州罗彻斯特和田纳西州纳什维尔的18至85岁经病理证实为良性AH的女性回顾性队列分别用于模型开发和外部验证，并使用L1-penalized Cox 比例风险回归，筛选了组织活检的临床危险因素和组织学特征。
确定的特征被包括在精细和灰色回归模型中，以估计BC风险，并将死亡作为竞争风险。模型鉴别和校准在模型构建集和外部验证集中进行评估。
模型建立组由699位AH患者组成，其中142位患者发展为BC（中位随访时间为8.1年），外部验证组由461位女性患者组成，其中有114位发展为BC患者（中位随访时间为11.4年） 。
最终的AH-BC模型包括三个协变量：活组织检查的年龄，活检年龄的平方，和AH的病灶数目。 在10年时，AH-BC模型表现出良好的辨别力（0.63 [95％CI，0.57至0.70]）和校准能力（0.87 [95％CI，0.66至1.24]）。在外部验证集中，模型显示了可接受的区分度（0.59 [95％CI，0.51至0.67]）和校准能力（0.91 [95％CI，0.65至1.42]）。
因此，研究人员创建了一个新的模型，用来改进患有AH的女性的BC风险预测。 AH-BC模型表现出良好的判别和校准能力，并在外部数据集中得到验证。
J Clin Oncol：收入如何影响乳腺癌？
收入对癌症的影响的种族差异可能导致使用指南推荐的治疗方法的差异。最近，来自美国的研究人员描述了一个基于人群的大型前瞻性队列研究，目的是探究财务影响乳腺癌的种族差异。
卡罗来纳州乳腺癌研究对2008年至2013年在北卡罗莱纳州发生乳腺癌的黑人女性和年龄小于50岁的女性进行多重采样。在诊断后5个月和25个月时，参与者提供了有关人口统计学，社会经济状况，和癌症财务影响的医疗记录和数据。研究人员根据种族报告了在诊断25个月后未调整和调整后的财务影响。
样本包括2494名完成随访调查的女性（黑人49％，白人51％）。自诊断以来，58％的黑人女性报告了癌症的不利经济影响（相对39％的白人女性； P <0.001）。
在调整了年龄，诊断阶段和治疗方案的模型中，黑人女性更可能报告由癌症引起的不良财务影响（调整后的风险差异[aRD]，+ 14个百分点； P <.001），包括收入损失（aRD，+10个百分点； p <.001），与医疗保健有关的财务障碍（aRD，+10个百分点； p <.001），与医疗相关的交通障碍（aRD，+10个百分点； P <。 001），失业（aRD，6个百分点； P <.001），和健康保险损失（aRD，+ 3个百分点； P <.001）。
当包括社会经济因素时，种族影响力减弱，但失业，交通障碍，收入损失和整体财务的影响仍然显着。
与白人女性相比，患有乳腺癌的黑人女性遭受的财务影响明显较差。不成比例的财务压力可能导致更高的压力，更低的治疗依从性，和更差的结果。有必要制定有助于限制癌症相关财务压力影响的政策。
JCO：同为乳腺癌患者，男女各有不同
编者按：男性乳腺癌约占所有乳腺癌新病例的1%，其分子生物学特征、治疗与结局的数据非常有限，人们对其了解主要来自乳腺癌女性的数据推断。美国旧金山基因组健康公司研发的乳腺癌21基因表达检测，可以根据21个乳腺癌相关基因（5个增殖相关基因、2个浸润相关基因、2个HER2相关基因、4个雌激素受体相关基因、3个独立基因、5个参考基因）表达情况，对雌激素受体阳性早期乳腺癌治疗后的复发风险进行评分，但是该复发评分结果对于男性乳腺癌的临床意义尚不明确。
2018年3月27日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表美国国家癌症研究所、斯坦福大学医学院、斯坦福癌症研究所、旧金山基因组健康公司的研究报告，分析了男性乳腺癌的分子生物学特征和死亡率。
该研究于2004年6月～2017年1月通过乳腺癌21基因表达检测，对北美地区激素受体阳性且HER2阴性且淋巴结0～3期乳腺浸润癌男性（3806例）与女性（57万1115例）患者的21基因乳腺癌复发评分结果及其分布、临床特征、5年乳腺癌相关生存和总生存进行了比较分析。
结果发现，男性与女性患者相比：
平均年龄：64.2比59.1岁（P<0.001）
复发评分≥31：12.4%比7.4%（P<0.001）
复发评分<18都占多数
复发评分<11：33.8%比22.1%（P<0.001）
雌激素受体、增殖、浸润相关基因表达率较高
年龄<50岁与≥50岁女性相比，雌激素受体表达率较低、孕激素受体表达率较高，随着年龄增长，雌激素受体表达率逐渐增加、孕激素受体表达率逐渐减少。年龄<50岁与≥50岁男性相比，雌激素受体和孕激素受体表达率略低。
根据美国国家癌症研究所的监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库，获得其中322例男性和5万5842例女性的生存数据。男性与女性相比，5年乳腺癌相关生存率和总生存率较低。5年乳腺癌相关生存率：
复发评分<18的男性：99.0%（95%置信区间：99.3%～99.9%）
复发评分<18的女性：99.5%（95%置信区间：99.4%～99.6%）
复发评分18～30的男性：95.9%（95%置信区间：87.6%～98.7%）
复发评分18～30的女性：98.6%（95%置信区间：98.4%～98.8%）
复发评分≥31的男性：81.0%（95%置信区间：53.3%～93.2%）
复发评分≥31的女性：94.9%（95%置信区间：93.9%～95.7%）
因此，该研究揭示了男性乳腺癌的某些独特生物学特征，以及乳腺癌21基因检测复发评分对于男性和女性的重要预后作用。
JCO：乳腺癌人群C反应蛋白与放疗导致的皮肤不良反应之间的关系
JCO近期发表了一篇文章，研究乳腺癌人群中炎性标志物，高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）与放疗导致的早期皮肤不良反应或毒性之间的关系。
作者分析了2001年到2013年间接受放疗的1000例乳腺癌患者，收集患者治疗前和治疗后血浆hsCRP水平，使用ONS皮肤毒性评价标准评估放疗导致的皮肤毒性。使用多因素logistic回归分析研究hsCRP水平与放疗导致的皮肤毒性之间的关系。1000例患者中包括623例白人，280例非裔美国人，64例亚洲人和33例其他种族人群。24%的患者为西班牙裔，47%的患者肥胖。约42%的患者出现放疗诱导的3级皮肤毒性，约15%的患者出现放疗诱导的4级皮肤毒性。不同人种和BMI的患者hsCRP水平显着不同。多因素分析表明，4级皮肤毒性与肥胖，放疗后hsCRP水平和两者联合显着相关。在非肥胖患者中，中位放疗后hsCRP水平以上以及hsCRP改变与4级皮肤毒性显着相关。
文章最后认为，该研究结果证明hsCRP可以作为乳腺癌放疗导致的皮肤毒性的炎症标志物。非肥胖人群hsCRP水平升高会显着增加4级皮肤毒性风险。这些结果有助于预测放疗反应及临床决策。
J Clin Oncol：化疗为手术切除的ER阴性ILRR患者带来希望
发表在《J Clin Oncol》的CALOR试验的最终分析，考察了孤立性区域局部复发（ILRR）的雌激素受体（ER）阴性和ER阳性乳腺癌接受化疗（CT）的有效性。
目的：ILRR可预测进展乳腺癌远处转移和死亡的高风险。化疗作为局部复发乳腺癌辅助治疗（CALOR）试验考察了ILRR局部治疗后CT的有效性。中位随访5年的报告显示，CT对于ER阴性ILRR患者具有显着获益，但需要在ER阳性ILRR患者中进行额外的随访研究。
患者和方法：CALOR是一项开放性随机试验，纳入了单侧乳腺癌后完全切除的ILRR患者。符合条件的患者被随机分配到接受CT组或未接受CT组，并根据既往CT、激素受体状态和ILRR的位置进行分层。激素受体阳性ILRR患者接受了辅助内分泌治疗。显微镜下切缘受累的患者强制放疗，抗人表皮生长因子受体2治疗非强制。终点为无疾病生存期（DFS）、总生存期和无乳腺癌间隔。
结果：2003年8月~2010年1月，纳入了162例患者：ER阴性58例，ER阳性ILRR 104例。9年的中位随访时，ER阴性组和ER阳性组分别发生27例和40例DFS事件。ER阴性ILRR患者的DFS事件风险比（HR）为0.29（95% CI，0.13~0.67；CT组和非CT组的10年DFS率分别为70% vs 34%），ER阳性ILRR患者为1.07（95% CI，0.57~2.00；10年DFS，50% vs 59%）（P=0.013）。无乳腺癌间隔的HRs分别为0.29（95% CI，0.13~0.67）和0.94（95% CI，0.47~1.85）（P=0.034），OS分别为0.48（95% CI，0.19~1.20）和0.70（95% CI，0.32~1.55）（P=0.53）。3个终点的结果在调整了ILRR位置、既往CT和原手术间隔的多变量分析中保持一致。
结论：CALOR最终分析证实，CT可使经过手术切除的ER阴性ILRR患者获益，不支持ER阳性ILRR患者使用CT。
JCO：Ribociclib联合Fulvestrant治疗激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌
JCO近期发表了一篇文章，研究Ribociclib联合Fulvestrant治疗激素受体阳性/HER2阴性，未接受过治疗或接受过内分泌治疗的晚期乳腺癌患者的效果。
患者随机按2：1分为Ribociclib联合Fulvestrant或安慰剂联合Fulvestrant。主要的研究终点为无进展生存情况，次要的研究终点包括总生存，总缓解率和安全性。最终有484例患者进入Ribociclib联合Fulvestrant组，242例患者进入安慰剂联合Fulvestrant组。Ribociclib联合Fulvestrant组中位无进展生存显着优于安慰剂联合Fulvestrant组（20.5个月vs12.8个月）。在未接受过治疗的晚期乳腺癌患者以及接受过内分泌治疗的患者中均观察到持续的治疗反应。Ribociclib联合Fulvestrant组总缓解率为40.9%，安慰剂联合Fulvestrant组总缓解率为28.7%。两组中≥10%的患者出现的3级不良反应为中性粒细胞减少和淋巴细胞减少，≥5%的患者出现的4级不良反应为中性粒细胞减少。
文章最后认为，Ribociclib联合Fulvestrant可以作为激素受体阳性/HER2阴性晚期乳腺癌的新的一线或二线治疗选择。
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