盘点：2018年度J Clin Oncol杂志汇总（三）
2018-09-13 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志汇总（三）
JCO：不可切除肝癌：局部射频消融or立体定向放疗？——一份美国国家癌症数据库的分析报告
目前，能够指导肝细胞癌（HCC）最佳局部消融治疗的数据仍然缺乏，比较这些治疗方式的前瞻相关性数据更是有限。来自美国梅奥医学中心的研究者通过美国国家癌症数据库数据，比较了射频消融（RFA）与立体定向放疗（SBRT）的有效性，相关结果发表在近期J Clin Oncol杂志。
这是一项观察性的研究，比较了非手术的I期或II期肝癌患者接受RFA和SBRT的疗效。根据患者方面、机构方面和肿瘤水平的特点，采用倾向评分加权和倾向评分匹配分析比较患者的总生存率。采用敏感性分析评估对严重肝纤维化/肝硬化的作用。此外，研究者还进行了在临床相关亚组中进行了探索性的分析，来确定RFA和SBRT的有效性。
结果发现，分别有3684例（92.6%）和296例（7.4%）非手术治疗的I期或II期肝癌患者接受了RFA或SBRT治疗。倾向匹配后，5年总体生存率为RFA组29.8%（95%CI：24.5%~35.3%），SBRT组19.3%（95%CI：13.5%~25.9%，P<0.001）。采用逆处理概率加权分析也得出类似结果。RFA的益处在所有的亚组中都是一致的，并且对伴有严重纤维化/肝硬化的患者影响很大。
该研究结果表明，对于非手术的I期或II期肝癌患者，RFA治疗患者的生存优于SBRT治疗。研究者强调：“尽管我们的研究结果受到与回顾性研究设计相关的偏见的限制，但我们认为，在没有随机临床试验的情况下，应根据此研究结果建议局部不可切除的HCC行局部消融治疗。”
J CLIN ONCOL ：溶瘤病毒对抗脑瘤！临床1期显示：显着延长患者生存期
“一种常见的感冒病毒经过‘改造’后，能够攻击致命的脑瘤，延长患者的生存期”——这是一项发表在《Journal of Clinical Oncology》期刊上的最新成果。来自于德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员刚刚完成了临床Ⅰ期试验，并获得喜人的成绩。
带来这一惊喜的溶瘤腺病毒（oncolytic adenovirus）被命名为“DNX-2401”（Delta-24-RGD），不仅仅可以特异性靶向肿瘤细胞，还具备较强的复制能力，能够进一步刺激宿主的抗肿瘤免疫反应。
来自于MD安德森癌症中心的科学家们针对DNX-2401启动了临床Ⅰ期试验，结果显示，该病毒能够显着延长胶质母细胞瘤复发患者的生存期，其中20%的患者生存期达到3年。通常，胶质母细胞瘤复发的患者只有6个月的中位生存期。这无疑是个好消息。
172%的患者生存期延长
他们共招募37名复发性恶性胶质瘤患者，并分成两组：A组（25人）接受病毒注射，用于评估安全性和有效性；B组（12人）患者在接受病毒注射14天后，将被采集肿瘤样本，用于分析腺病毒的作用机制。
结果显示，A组中有18例患者（72%）的肿瘤减小，总体生存期达到9.5个月。同时，有3名患者的肿瘤得到了95%的减少，且无进展生存期超过3年（其中2名患者的无进展生存期分别达到42.5个月、36.4个月）。
B组结果表明，DNX-2401被证实能够特异性攻击癌细胞，并在肿瘤组织内复制、扩散。而且，这一疗法毒性较小，只有两名患者出现了与治疗相关的轻度副作用。
2腺病毒刺激免疫反应
临床试验表明，腺病毒感染可以激活免疫系统攻击肿瘤。
通常，胶质母细胞瘤不会引起免疫系统的注意，几乎没有T细胞能够穿透肿瘤。现在，溶瘤腺病毒可以通过杀死肿瘤细胞，瓦解肿瘤对于免疫系统的逃逸机制，从而为后者提供多个抗原靶点，最终完全摧毁肿瘤。
研究团队正在优化这一方案，为病毒添加新的因素，从而进一步刺激免疫系统。他们还试图将“智能病毒炸弹”与其他治疗方法结合，例如“DNX-2401+Keytruda”（一款热门的免疫检查点抑制剂），以此评估这一联合增强免疫反应的效果。
J Clin Oncol.：宫颈癌辅助化疗+手术VS. 放化疗：孰优孰劣？
2018年2月《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》杂志在线发表一篇针对IB2- IIB期的宫颈鳞癌患者III期随机对照研究。尽管新辅助化疗加手术是目前临床治疗模式的主流选择，但仍缺乏足够确切的疗效证据。本研究对比了新辅助化疗+根治术与化放疗联合治疗方案的有效性和安全性。
背 景
宫颈癌是全世界的主要公共卫生问题，鳞状细胞癌是最常见的亚型。国际妇产科联盟（FIGO）将IB2 -IVA期的宫颈癌定义为局部晚期。虽然对IB2期或IIA期患者也可以进行根治性手术，但放疗仍然是治疗的主要方式。自从有研究得到“相比于单纯根治性放疗，放疗同时伴随化疗可以提高生存率”的结论后，宫颈癌的治疗模式开始发生转变。从1999年开始，放疗同时使用铂类化疗已成为局部晚期宫颈癌的标准治疗。然而，仍有25%至40%的患者在放化疗后发生复发，且存在治疗相关的早期和长期毒性，因此治疗的方式的改进仍有提高的空间。
新辅助化疗随后进行根治性子宫切除术被认为是有望改善疾病控制和减少毒性的有效治疗手段。宫颈癌对紫杉、铂类等现代化疗方案的反应敏感，且新辅助化疗可以促进局部控制，还可能根除微转移并减少全身衰竭。有研究报道，与放疗相比，新辅助化疗后再手术可以提高生存率，但研究中使用的化疗方案已略显陈旧，单纯的放疗在目前临床中更是较少涉及。因此开展了此项随机对照研究，针对IB2期，IIA期或IIB期鳞癌患者，两种治疗方案（紫杉醇、卡铂的新辅助化疗+根治术 VS 顺铂为基础的放化疗联合）的有效性和安全性。
患者和方法
本研究是一项单中心III期随机对照试验（ClinicalTrials.gov， NCT00193739）。入组条件为年龄在18-65岁的IB2，IIA或IIB期的宫颈癌鳞状细胞癌患者。以分期作为随机分层因素，将受试者按1：1比例随机分配到两个治疗组，治疗方案分别为每3周一次紫杉醇、卡铂新辅助化疗共三个周期，然后进行根治性子宫切除术(NACT+Surgery)；或标准放疗同时铂类化疗，每周一次，持续5周(CTRT)。NACT+Surgery组患者术后可根据需要进行辅助放疗或化放疗。主要研究终点是无疾病生存率（DFS），定义为无复发或死亡的生存。次要研究终点包括总体生存率OS和毒性。
结 果
在2003年9月至2015年2月期间，共有635名患者进行了随机，其中633名被纳入最终分析，包括NACT+Surgery 组316名患者和CTRT组317名患者。中位随访时间为58.5个月，NACT+Surgery组的5年DFS为69.3%，CTRT组为76.7%（HR=1.38；95%CI：1.02-1.87，P = 0.038，图1A），两组的5年OS分别为75.4%和74.7%（HR=1.025； 95%CI：0.752-1.398； P = 0.87，图1B）。两组（NACT+Surgery VS. CTRT）24个月或治疗后迟发的毒性包括直肠（分别为2.2%VS. 3.5%），膀胱（分别为1.6%VS. 3.5%）和阴道（分别为12.0% VS. 25.6%）。
结 论
此研究为局部晚期宫颈癌的治疗提供了有力的证据，首次回答了长期尚未有明确答案的重要临床问题。与新辅助化疗+手术相比，以铂类为基础的同步放化疗可以取得更好的DFS。
JCO：食用坚果有利于Ⅲ期结肠癌患者生存
既往的观察性研究报道高胰岛素血症患者的结肠癌复发率和死亡率增高，包括Ⅱ型糖尿病，肥胖，久坐生活方式和高糖负荷饮食等。食用坚果与Ⅱ型糖尿病，代谢综合征和胰岛素抵抗风险降低有关。但是食用坚果对结肠癌复发和生存的影响尚不清楚。JCO近期发表了一篇文章研究这一问题。
作者对826例Ⅲ期结肠癌患者进行前瞻性观察性研究，患者通过食物频率问卷报告其日常饮食情况。通过Cox回归分析食用坚果与肿瘤复发和死亡之间的关系。中位随访时间6.5年，研究结果表明与不食用坚果的患者相比，每周食用两份或更多坚果的患者无病生存风险比（HR）为0.58，总生存HR为0.43。亚组分析进一步表明，食用树生坚果具有明显获益。存在其他已知或疑似肿瘤复发及死亡风险因素时，总坚果摄入与结局改善的关系依然存在。
文章最后认为，高坚果摄入量可能与Ⅲ期结肠癌患者肿瘤复发和死亡率显着降低有关。
JCO：DNA损伤反应和修复基因改变作为晚期尿路上皮癌PD-1/PD-L1阻断获益的标志物
DNA损伤反应和修复（DDR）基因改变与突变负荷增加和铂类治疗的转移性尿路上皮癌临床结局改善有关。JCO近期发表了一篇文章，研究DDR改变和PD-1/PD-L1阻断之间的关系。
作者详尽地收集了接受atezolizumab或nivolumab治疗转移性尿路上皮癌患者的人口特征，治疗反应和长期临床结局数据，患者免疫治疗前肿瘤标本进行靶向外显子测序。将DDR改变与RECIST评价的客观反应和无进展生存及总生存相联系。最终纳入60例接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗的尿路上皮癌患者。28例患者中检测到任意DDR，15例患者中检测到已知或可能有害的DDR突变。任意DDR改变与更高的反应率有关。与DDR基因野生型患者及未知意义DDR改变的患者相比，存在已知或可能有害的DDR突变的肿瘤患者反应率更高。在纳入了内脏转移的多因素分析中这一相关性依然存在。DDR改变与更长的无进展生存和总生存有关。
文章最后认为，DDR改变与转移性尿路上皮癌患者PD-1/PD-L1阻断治疗反应独立相关。这些发现表明进一步的研究，包括前瞻性验证以及肿瘤DDR改变与其他免疫治疗反应标志物之间的关系。
慢性粒细胞白血病慢性期（CML-CP）儿童患者需要有效安全的治疗方案。达沙替尼获得批准用于治疗CML-CP成人和儿童患者。一项Ⅰ期试验确定了费城染色体阳性（Ph+）儿童白血病患者适宜的剂量。CA180-226/NCT00777036是一项Ⅱ期临床试验，纳入＜18岁的接受达沙替尼治疗的患者。JCO近期发表了一篇文章，报道了该试验的结果。
该试验共有3个队列：1）伊马替尼耐药/不耐受的CML-CP，2）伊马替尼耐药/不耐受，处在加速期/急变期的CML或Ph+急性淋巴细胞性白血病（n=17），3）新诊断的CML-CP，接受片剂或粉末或口服混悬剂治疗。伊马替尼耐药/不耐受患者主要细胞遗传学反应＞30%，新诊断患者完全细胞遗传学反应（CCyR）＞55%为具有临床意义。研究结果表明，113例CML-CP患者中，14例为伊马替尼耐药/不耐受患者，61例为新诊断患者且在分析时依然接受治疗。伊马替尼耐药/不耐受组主要细胞遗传学反应＞30%在3个月达到。新诊断CML-CP组在6个月达到CCyR＞55%。伊马替尼耐药/不耐受组12个月CCyR和主要分子反应分别为76%和41%，新诊断CML-CP组分别为92%和52%。伊马替尼耐药/不耐受和新诊断CML-CP组48个月无进展生存率分别为78%和93%。未发现达沙替尼相关的胸腔或心包积液，肺水肿或肺动脉高压。4%的患者出现骨生长和发育。
文章最后认为，达沙替尼是儿童CML-CP安全有效的治疗手段。一线或二线达沙替尼治疗反应早期达到，且可以观察到深层次的分子反应。达沙替尼在儿童患者中的安全性与成人患者相似。
JCO：癌症诊断一年后的患者症状负担分析
提升肿瘤患者生活质量需要在整个治疗阶段对症状负担给予关注，患者报告结果对达到最优治疗至关重要。但是目前几乎没有对诊断后早期症状的研究，该阶段不理想的症状控制可能司空见惯。对新确诊的肿瘤患者症状负担短期趋势以及危险因素的分析对于指导支持治疗至关重要。
作者对2007年1月到2014年12月之间确诊且生存至少1年的患者进行了回顾性分析。将门诊收集的患者报告ESAS评分与卫生数据相联系。作者根据肿瘤部位对诊断后1年报告中度到重度症状评分的患者比例进行分析。使用多因素logistics回归分析鉴别中度到重度症状评分的危险因素。研究结果表明，对于大部分症状来说，第1个月评分增加的可能性最高，其中恶心症状直到诊断后6个月评分增加的可能性升高。多因素分析表明，肿瘤部位，年龄小，合并症多，女性，收入低和城镇居民与症状负担增加的可能性升高有关。
文章最后认为，所有部位的肿瘤均观察到高发中度到重度症状评分。肿瘤确诊后的早期阶段患者存在出现多种症状的风险，表明肿瘤治疗的早期需要进行支持治疗。出现中度到重度症状风险高的患者需要进行针对性的个性化支持治疗干预。
JCO：强强联合：多点位立体定向放射治疗（SBRT）+免疫治疗——转移性实体瘤治疗新策略
2018年2月13日，《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》杂志上在线发表一项研究，介绍应用多点位立体定向放射（SBRT）与PD-1抑制剂帕姆单抗联合治疗晚期转移性实体瘤的一项I期研究，评价其安全性和临床有效性。
背景
立体定向放射治疗（SBRT）可能会刺激先天性和适应性免疫以增强机体对免疫治疗的反应。多点位SBRT是治疗转移性肿瘤疾病的新兴模式，对于低肿瘤负荷的患者而言，抗PD-1治疗效果会更佳。在此背景下，开展了一项I期研究，以评估帕姆单抗联合多位点SBRT治疗转移性实体瘤患者的安全性和临床有效性。
患者和方法
标准治疗后发生进展的患者对2至4个转移灶进行SBRT治疗，但并非所有的转移灶都需要接受照射，只有大于65mL的转移灶才进行照射。SBRT的剂量根据照射部位不同可进行调整，范围从30~50Gy，如果观察到剂量限制性毒性，在需按事先预定的剂量进行递减。在SBRT完成后7天内开始使用帕姆单抗。对部分患者SBRT前后的活检标本进行量化的基因表达分析。
结果
共有79名患者入组，3名患者未接受任何治疗，3名患者仅接受SBRT治疗。纳入分析的包括接受SBRT治疗并且至少服用一个周期帕姆单抗的患者。大多数患者只针对两个转移灶接受SBRT治疗（69/73，94.5%）。依据RECIST1.1标准，1人达到完全缓解，8人部分缓解，21人疾病稳定，38人疾病进展，图1展示了靶转移灶、照射转移灶以及未照射转移灶肿瘤缓解的瀑布图。中位随访时间为5.5个月（四分位间距，3.3至8.1个月）。6名患者发生限制性剂量毒性，但并没有降低照射剂量。影像随访的68例患者中，总体客观缓解率为13.2%。中位总生存期为9.6个月（95%CI，6.5个月-无法估计），中位无进展生存期为3.1个月（95%CI，2.9至3.4个月）（图2）。对SBRT后肿瘤活检标本的基因分析结果显示，免疫评分和颗粒酶K基因的表达与未照射转移灶的肿瘤缓解程度显着相关（图3）。
结论和讨论
多部位SBRT后联合帕姆单抗治疗，整体耐受良好，毒性可接受。此研究也存在一定的局限性，首先入组人群间的异质性很大，其中包括多种原发癌症，并且没有全部进行PD-L1状态筛查。其次，入组患者中多数接受过大量的既往治疗，部分患者在3个月阈值的毒性终点之前死亡。再者，该研究没有比较不同SBRT剂量的效应，并未确定出刺激最佳免疫应答所需的辐射剂量。需要随机对照研究来确定联合使用SBRT和免疫治疗是否会增强疗效，同时有必要进一步研究多点位SBRT和抗PD-1联合治疗临床获益的预测生物标志物。
J Clin Oncol：免疫药物治疗伴有害DDR突变晚期尿路上皮癌有效率达80%
免疫检查点抑制剂正在积极寻找疗效预测标志物以确定真正的获益人群。2018年2月28日JCO在线发表研究，发现DNA损伤反应和修复（DDR）基因可很好预测IO治疗晚期尿路上皮癌的疗效，对ORR、PFS甚至OS都有预测作用。
背景
近期PD-1/ PD-L1抑制剂不断被批准用于转移性尿路上皮癌（mUC），尽管有效患者可获得持久疗效，但整体有效率相对较低15%~24%，亟需预测免疫检查点抑制剂疗效的生物标志物。目前PD-L1表达对免疫治疗mUC的预测价值有限，而肿瘤相关（分子亚型、突变负荷）和宿主相关（肿瘤浸润淋巴细胞、T细胞克隆受体）的预测标志物仍在积极的探索中。Atezolizumab治疗mUC的疗效与肿瘤突变负荷呈正相关，但相关性仍有限。
尿路上皮癌多伴有复杂的基因改变，如体细胞基因水平的DNA损伤反应和修复（DDR）的缺陷。DDR基因突变导致肿瘤突变负荷增加、肿瘤浸润淋巴细胞增加、对含铂方案化疗的疗效提高，晚期膀胱癌生存期延长。因此，该研究假设DDR突变与PD-1/ PD-L1抑制剂治疗mUC的疗效相关。
方法
收集接受atezolizumab 或nivolumab治疗mUC前瞻性研究患者的详细人口学、治疗疗效和长期随访数据。MSK-IMPACT法检测免疫治疗前标本的目标性外显子，包含34个DDR相关基因，造成功能缺失改变定义为有害突变，如缺失、无义突变、移码突变、剪接。分析DDR突变与客观有效率（ORR）、PFS和OS间的关系。
结果
1. 基线特征
自2014年4月至2016年10月间，共分析患者78例，最终纳入分析60例。中位年龄67岁，男性占88.3%。ECOG PS 0分占25%，余患者均为1分。内脏转移占76.7%。Nivolumab治疗占71.7%，余患者接受atezolizumab治疗。
2. DDR基因突变状态
从组织活检到检测间隔中位时间9.6个月。胚系基因测序25例（41.7%）。整体上，在28例（46.7%）患者中共发现77种DDR基因突变，在15例（25%）患者中发现27种有害DDR突变。最常见基因突变为ATM (n = 7)， POLE (n = 3)，BRCA2、ERCC2、FANCA和MSH6均为2例。致病性胚系DDR基因突变2例（1例为MSH2，1例为CHEK2 和BRCA1）。27种有害DDR突变包括基因双链断裂检测（n=8）或修复（n=7），错配修复（MMR，n=5）、核苷切除修复（n=3）。
3. DDR突变患者临床特征
分为有害DDR突变、非有害DDR突变和无DDR突变三组，有害DDR突变体力状态更好，0分患者分别为60.0% 对比0.0% 对比18.8%（P＜.001），伴更低肝转移0.0%对比30.8%对比37.5%（P = .011）。有害DDR突变患者突变负荷明显增加。
4. 疗效预测
整组患者ORR41.7%。DDR突变和无突变患者ORR分别为67.9%对比18.8%，P ＜001。有害DDR突变ORR进一步提高。有害DDR突变、非有害DDR突变和无DDR突变ORR分别为80%、53.9%和18.8%(P＜001），见图1。单因素回归分析，内脏转移ORR下降，而DDR状态及突变负荷与ORR正相关。因DDR突变状态与突变负荷正相关，突变负荷未纳入多因素分析模型，DDR状态和内脏转移是独立预测因素。有害DDR突变与无DDR图变比较，ORR值19.02（P＜0.01）。
中位随访19.6个月，整组患者中位PFS和OS分别为4.5个月和15.8个月。有害DDR突变中位PFS未达到，12个月时PFS率56.6%。对DDR突变意义未知和无DDR突变患者中位PFS分别为15.7个月和2.9个月。单因素分析，血红蛋白＜10g/dL、突变负荷和DDR突变与PFS相关。有害DDR突变较无DDR突变PFS显着改善（HR0.20，P＜0.01），但是DDR突变意义未知患者PFS有改善趋势（HR0.44，P=0.062）。有害DDR突变中位OS未达到，12个月时OS率71.5%。DDR突变意义未知和DDR无突变患者中位OS分别为23.0个月和 9.3个月。
结论
DDR为免疫检查点抑制剂治疗转移性尿路上皮癌的疗效预测标志物，但还需前瞻性验证并在其他瘤种上分析与免疫治疗疗效间的关系。
点评
该研究发现DDR基因突变与免疫治疗转移性尿路上皮癌获益显着相关。尿路上皮癌DDR突变常见，本研究中DDR突变和有害突变发生率分别为46.7%和25%，有害DDR突变与免疫治疗疗效相关性更密切。该研究是在MMR基础上，第一次报道DDR缺陷与免疫检查点疗效关系的研究。DDR突变NGS检测可早期发现，且为分类变量，克服了突变负荷连续变量难以界定阈值的局限。本研究局限：第一回顾性分析前瞻性数据，纳入患者IO治疗有效率偏高；第二MSK-IMPACT法不能全部检测已知DDR基因；第三，很多错义突变不影响蛋白功能，可能造成DDR突变状态与疗效间关系的偏移；第四，DDR突变状态不同导致功能改变存在异质性，需要个体化的分析。
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