Nature｜牵一发而动全身，肿瘤的“负能量”远比你想象的强

T细胞在抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用，目前许多的肿瘤免疫治疗技术也都聚焦于改造T细胞，尤其是肿瘤内CD8+的T细胞。在正常情况下，这些细胞理应担负起杀灭肿瘤细胞的重任，但是最近的研究表明，处于肿瘤微环境中的细胞毒性T细胞出现了不可逆转的功能障碍。而全身的抗肿瘤免疫对于肿瘤免疫治疗的疗效的影响也不容忽视，遗憾的是，至今仍然缺乏肿瘤如何影响全身免疫的系统性研究。

大多数的研究仅仅着眼于某个单一、特定的时间点的免疫状态，而忽略了肿瘤的发生发展是一个动态变化的过程。即使许多免疫治疗和疫苗都在寻求刺激肿瘤病人产生新的免疫反应的方法，然而对肿瘤本身如何影响这个过程却知之甚少，而当原发性肿瘤被成功清除之后，机体内是否还存在持续的免疫效应也尚不清楚。除了肿瘤“微环境”（microenvironment）外，肿瘤外的“大环境”（macroenviroment）也不可避免地会对免疫治疗产生影响。

近日，美国加州大学旧金山分校的MatthewH. Spitzer及其研究团队在NatureMdecine上发表了题为“Systemicdysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancermodels”的文章，他们的研究结果表明肿瘤对机体的免疫系统的影响是全身性的，肿瘤的存在会导致整体的免疫能力下降也会削弱机体对新的免疫刺激的应答，而肿瘤的切除能够逆转这一现象。

图1 Nature Medicine volume 26, pages1125–1134(2020)

全身免疫组织随着肿瘤类型而改变

首先，研究人员使用质谱流式细胞术对8种不同的肿瘤细胞系构建的肿瘤模型中的免疫细胞亚群进行了分析，他们发现肿瘤微环境的成分在不同的肿瘤模型之间存在明显的差异，其中，肿瘤相关巨噬细胞和其他CD11bhigh髓系来源的细胞亚群占据明显优势地位，尤其是在MC38结直肠癌模型和SB28胶质瘤模型中，这两种肿瘤中适应性免疫细胞则相对较少。而LMP胰腺癌肿瘤和Braf黑色素瘤模型则显示出了更多的嗜酸性粒细胞浸润。B16-F10黑色素瘤和三种乳腺癌模型（4T1、AT3和MMTV-PyMT）表现出了免疫细胞丰度较低，但是具有免疫细胞多样性更高的特点。总之，不同的肿瘤免疫微环境之间是存在巨大差异的。

图2 不同肿瘤的免疫微环境差异很大

那么，全身的免疫状态是否会因为肿瘤而改变呢？

他们分析了肿瘤引流淋巴结、骨髓、血液和脾脏中的免疫成分，发现免疫细胞类型在不同的肿瘤模型之间确实存在细微的差别，但是相同肿瘤类型的不同肿瘤模型却显示除了惊人的一致性。更令人惊讶的是，虽然SB28胶质瘤定位在大脑局部，但是却明显影响了全身的免疫系统。

图3 不同肿瘤模型全身免疫器官状态差异

免疫细胞比例随肿瘤生长发生非线性改变

接下来，研究人员关注了乳腺癌肿瘤生长过程中全身免疫系统重塑的动态过程，他们发现随着肿瘤的进展，免疫应答也处在不停的变化过程中，而且这种变化并不是严格线性的，不是一个均匀的变化过程。尽管某些亚群的变化是相对连续的，例如中性粒细胞的增加或者CD4+T细胞的减少，但是更多的还是一个动态波动的过程，比如CD8+T细胞的变化和Treg的变化。

图4 免疫系统中的免疫细胞随着肿瘤进展呈现动态变化的过程

肿瘤削弱了T细胞应答

既然肿瘤的生长会改变肿瘤免疫大环境，这种改变是否会影响免疫系统对新的刺激的反应呢？I型免疫应答与细胞免疫应答息息相关并被认为在正面的抗肿瘤免疫战线上发挥着积极的作用，为了探究肿瘤对I型免疫应答的影响，研究人员分别给予健康小鼠和AT3荷瘤小鼠以能够引起I型免疫应答的抗原，虽然荷瘤小鼠也能够将病原体阻挡在脾脏之外，但是荷瘤小鼠中CD8T细胞的分化，CD8+T细胞的增殖和杀伤能力都有很大程度的下降。

图5 荷瘤小鼠中的T细胞对病原体感染的反应性下降

因为外周血中的T细胞并未完全失能，只是对病原体的反应能力下降了，因此研究人员推测这可能是由于外周抗原呈递细胞（APC）活性的下降影响了外周血中T细胞的活化，因此他们在病原体感染两天后分析了APC表面共刺激分子的表达情况，发现相比健康小鼠荷瘤小鼠中APC表面表达更低水平的共刺激分子，而使用能够刺激APC活化的抗CD40的抗体确实使CD8T细胞的增殖能力回复到了与健康小鼠相同的水平。

图6 APC活化药物能够挽救T细胞的功能

切除肿瘤可以挽救全身免疫变化

考虑到T细胞的活性可以从肿瘤负荷的环境中移除之后恢复，研究人员使用手术摘除了肿瘤，发现无论是AT3、4T1或是MC38肿瘤模型，摘除肿瘤后，脾脏免疫系统的表型和增殖行为与正常小鼠趋于一致，这表明全身免疫的变化被逆转了！但是，如果局部存在肿瘤的复发或者转移的话，机体的免疫状态又会处于正常小鼠和荷瘤小鼠之间的过渡状态。

这项研究进一步揭示了全身免疫系统的可塑性，因为成功的肿瘤切除可以很大程度逆转整体免疫系统的崩溃，这一发现也为肿瘤免疫治疗的给药提供了指导意义，手术前或者手术后进行治疗或许会得到完全不同的结局。

小编有话说

我们都知道肿瘤是个坏家伙，但是没想到它手段竟然如此了得，影响局部的肿瘤微环境还不够，还试图破坏全身免疫，要将整个“大环境”都搞得天翻地覆，真真是居心险恶！看来，人类与肿瘤的斗争，还有很长的路要走啊…

参考文献:

[1] Allen B M, Hiam K J, Burnett C E, et al. Systemic dysfunction and plasticity of the immune macroenvironment in cancer models[J]. Nature Medicine, 2020: 1-10.