EGFR基因突变/ALK基因融合阳性肺鳞癌的靶向治疗
2017-08-05 庄敬旗，虞永峰，陆舜 肿瘤医学论坛
约25%～30%的非小细胞肺癌为鳞癌。肺鳞癌的治疗可选性相对较小。在晚期肺鳞癌治疗中，培美曲塞单药和联合治疗未被批准，血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐珠单抗(bevacizumab)因易伴随出血事件而被禁用。针对驱动基因变异的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)在晚期肺鳞癌中的靶向治疗已有一些研究报道。本文对EGFR-TKI在EGF
约25%～30%的非小细胞肺癌为鳞癌。肺鳞癌的治疗可选性相对较小。在晚期肺鳞癌治疗中，培美曲塞单药和联合治疗未被批准，血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐珠单抗(bevacizumab)因易伴随出血事件而被禁用。针对驱动基因变异的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)和间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)在晚期肺鳞癌中的靶向治疗已有一些研究报道。本文对EGFR-TKI在EGFR基因突变阳性肺鳞癌中的治疗进展和ALK-TKI在ALK基因融合阳性肺鳞癌中的治疗进展进行综述。
1 EGFR基因突变及ALK基因融合在肺鳞癌患者中的变异频率
EGFR基因突变及ALK基因融合在肺鳞癌中的突变频率均较低。根据Lindeman等的EGFR基因突变/ALK基因融合检测指南显示，肺鳞癌中EGFR基因突变率在亚裔(8/168)和非亚裔(6/110)患者中均约为5%。Wang等报道肺鳞癌EGFR基因突变率为9.6%(38/396)。Joshi等报道肺鳞癌EGFR基因突变率为4.5%(29/639)。ALK基因融合在肺鳞癌中非常罕见，其突变率≤2.5%。
2 EGFR-TKI/ALK-TKI在相应驱动基因突变阳性肺鳞癌患者中的疗效
既往有关EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌以及ALK-TKI治疗ALK基因融合阳性非小细胞肺癌的临床试验很少纳入EGFR基因突变/ALK基因融合阳性肺鳞癌患者(表1～2)。7项EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验中EGFR基因突变肺鳞癌＜1%(15/1 642)，并且需要随机分到TKI组合化疗组(表1)。4项关于ALK-TKI治疗ALK基因融合阳性非小细胞肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期临床试验中纳入的ALK基因融合肺鳞癌患者数仅0.1%(1/928)，见表2。由于纳入的EGFR基因突变/ALK基因融合阳性肺鳞癌患者例数很少，难以从既往有关EGFR-TKI和ALK-TKI治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期/Ⅲ期临床试验中明确EGFR-TKI/ALK-TKI在相应驱动基因突变阳性肺鳞癌患者中的疗效。
3 EGFR-TKI在EGFR基因突变阳性肺鳞癌患者中的疗效
6项研究回顾分析具有EGFR基因突变的肺鳞癌患者使用EGFR-TKI治疗的效果，其中4项研究具有EGFR基因野生型对照组，主要评价指标包括客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和中位无进展生存期(PFS)，见表3。这些研究选用的TKI均为一代EGFR-TKI药物(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)。研究结果显示，EGFR基因突变阳性肺鳞癌组接受EGFR-TKI治疗后，ORR为25.0%～31.8%，DCR为50.0%～81.8%，中位PFS为1.9～5.0个月；而EGFR基因野生型肺鳞癌组接受EGFR-TKI治疗后，ORR为2.1%～9.1%，DCR为41.7%～51.6%，中位PFS为1.8～1.9个月，均较EGFR基因突变阳性肺鳞癌组低。在有对照组的4项研究中，EGFR基因突变阳性肺鳞癌组与EGFR基因野生型肺鳞癌组比较，接受EGFR-TKI治疗的患者尽管中位PFS更长，但仅有1项研究结果显示两组间比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，这可能是由于肺鳞癌EGFR基因突变率较低，临床上难以获得足够的样本量。这些研究仅报道一代EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性肺鳞癌的效果，二代EGFR-TKI阿法替尼已经被批准用于晚期肺鳞癌的二线治疗，但尚未见关于阿法替尼用于EGFR基因突变阳性肺鳞癌的治疗效果研究分析。EGFR-TKI在治疗晚期EGFR基因突变阳性/EGFR野生型肺鳞癌的疗效需要更大规模的前瞻性临床试验研究来证实。
4 ALK-TKI在ALK基因融合阳性肺鳞癌患者中的疗效
ALK基因融合阳性肺鳞癌患者罕见，ALK-TKI靶向治疗ALK基因融合阳性晚期肺鳞癌患者仅有少数个案报道。在检索到的7项案例报道中，均为病理证实纯鳞癌。5例(71.4%)为女性，6例(85.7%)无吸烟史，提示肺鳞癌中ALK基因融合阳性患者主要为女性不吸烟患者。5例(71.4%)患者获得部分缓解(PR)，1例(14.3%)疾病进展(PD)，1例(14.3%)因不良反应停药无法评估疗效。经过Kaplan-Meier法计算这7例中位PFS为7.1个月(95%CI：5.41～8.79个月)，采用Log-rank统计检验，一线治疗和二线治疗亚组分析显示风险比为0.548～735.6(P=0.157)。见表4。
5 TKI治疗EGFR基因突变阳性肺鳞癌的耐药机制
多种机制引起EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性肺鳞癌患者的耐药。肺鳞癌具有较高的基因组多样性和复杂性，在肺鳞癌中，平均每个肿瘤具有360个外显子突变、165个基因重排和323片段基因拷贝数变异；约50%的肺鳞癌患者同时伴有多个基因突变，其中69%来自PI3K/RTK/RAS信号通路，这些突变可能影响EGFR-TKI治疗效果。除了一些已经揭示的EGFR-TKI耐药机制包括EGFRT790突变、c-MET扩增、KRAS突变、表皮-间质转化、上皮细胞间质转化和转型为小细胞肺癌等。Wang等通过体内体外实验确认EGFR突变阳性肺鳞癌与EGFR突变阳性肺腺癌比较，对厄洛替尼治疗更具耐药性。该研究揭示，在EGFR突变肺鳞癌中，使用骨形态发生蛋白2(BMP2)或BMP4激活BMP-BMPR-Smad1/5-p70S6K通路，可引起EGFR突变肺鳞癌对厄洛替尼的耐药，而联合BMPR通路抑制剂如BMPR/PI3K/mTOR等靶点可克服耐药的机制。然而，目前尚无关于ALK-TKI治疗ALK基因融合阳性肺鳞癌患者耐药机制的报道。
6 小结
由于EGFR基因突变/ALK基因融合在肺鳞癌中的突变率极低，使得相应的靶向药物治疗的大规模临床试验变得非常困难。既往一些文献报道和分析靶向治疗EGFR基因及ALK基因状态不加选择的肺鳞癌患者的结果，未能说明靶向治疗的效果与肺鳞癌患者EGFR基因突变/ALK基因状态的关系。本文综述靶向治疗EGFR突变/ALK基因融合阳性肺鳞癌的进展。与EGFR基因野生型患者比较，EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性肺鳞癌患者具有更高的客观缓解率、疾病控制率，并且可能延长PFS。在7项个案报道的经病理明确为ALK基因融合纯鳞癌患者中，ALK-TKI治疗具有很高的疾病缓解率和疾病控制率，中位PFS达到7.1个月，结果令人意外。这提示ALK-TKI靶向治疗ALK基因融合阳性肺鳞癌的效果可能与其治疗ALK基因融合肺腺癌的效果相近。然而，限于样本量太小及发表偏倚等原因，尚不能完全肯定ALK-TKI靶向治疗ALK基因融合肺鳞癌患者能达到较好的效果。
EGFR-TKI靶向治疗EGFR基因突变阳性肺鳞癌可能比EGFR-TKI治疗EGFR基因野生型肺鳞癌具有更好的疗效。对于EGFR基因突变阳性肺鳞癌患者，与化疗比较，EGFR-TKI可能有更好的疗效和安全性。目前，EGFR-TKI被推荐用于晚期肺鳞癌的二线治疗。新的EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性肺鳞癌的临床试验可能能够进一步揭示EGFR-TKI治疗EGFR基因突变阳性肺鳞癌的疗效。在ALK基因融合阳性肺鳞癌患者中，ALK-TKI显示较好的疗效，由于样本量所限，针对ALK基因融合阳性肺鳞癌患者的ALK-TKI治疗效果尚需进一步的研究证实。
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