盘点：近期黑色素瘤重要研究进展一览

黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。早期诊断和治疗因而显得尤为重要。本文梅斯医学小编进近期有关黑色素瘤指南共识及研究进行汇总，与大家一同分享。

【1】Mol Cancer Therap：新型药物或能有效阻断90%的黑色素瘤转移

日前，刊登在国际杂志Molecular Cancer Therapeutics上的一项研究报告中，来自密歇根州立大学的研究人员通过研究发现，一种新型的潜在药物或能降低高达90%的黑色素瘤细胞的扩散。这种人工小分子化合物能够对黑色素肿瘤细胞中产生RNA分子和特定蛋白质的基因的活性进行靶向作用，特殊的基因活性（或转录过程）能够诱发黑色素瘤扩散，但研究者开发的新型化合物能够有效对其进行抑制。

研究者指出，这种新型化合物能够阻断黑色素瘤细胞中一种名为心肌素相关转录因子（MRTFs）的蛋白开启基因转录过程，而这些触发蛋白又能够被另一种名为RhoC（Ras同源性C）的蛋白所开启，RhoC蛋白存在于信号通路中，其能够促进疾病在机体中快速扩散。这种新型化合物能够降低85%至90%的黑色素瘤的转移，同时研究者还发现，这种潜在的药物还能够明显降低注射人类黑色素瘤细胞的小鼠肺部中肿瘤的转移。

研究者Neubig表示，我们利用完整的黑色素瘤细胞来对化学抑制剂进行筛选，这或许就能够帮助我们找到有效阻断RhoC通路的化合物。而阻断整个通路就能够帮助研究人员发现MRTF信号蛋白可以用作新型的药物靶点。阐明这种通路在哪些患者机体中处于开启状态对于后期开发新型化合物非常关键，因为这或许能够帮助研究者确定哪些病人最能够因摄入药物而获益，当上述通路处于开启状态，新型化合物就能够有效关闭黑色素瘤细胞的生长，并且抑制疾病进展，因此MRTF蛋白的激活或许就能够作为一种新型标志物来帮助确定患者出现黑色素瘤的风险。（文章详见——Mol Cancer Therap：新型药物或能有效阻断90%的黑色素瘤转移）

【2】JCO：nivolumab单药治疗黑色素瘤安全性的Pooled分析

近期发表在JCO上的一项Pooled分析(Pooled Analysis，PA)回顾性地分析评估了nivolumab单药治疗晚期黑色素瘤患者的安全性，以及根据目前的安全指南对不良事件（AES）进行管理的结果。

该分析的安全性数据来自四项研究，其中包括两个III期临床试验，这些患者均每2周接受一次nivolumab、3mg/kg。研究人员评估了治疗相关的不良事件率、发病时间和Select AEs的分辨率，以及Select AEs和抑制性免疫调节剂（IMs）在抗肿瘤效果方面的影响。

结果发现，在576例患者中，71%的患者出现了不同等级的治疗相关的不良事件；10%的患者出现了3到4级的治疗相关的不良事件。无药物相关死亡病例报告。Select AEs最常与皮肤、胃肠、内分泌系统及肝脏相关；3到4级的Select AEs在4%的患者发生过。Select AEs发病的中位时间从5周（皮肤出现不良反应）至15周（肾脏出现不良反应）。大约24%的患者接受系统的免疫调节剂来管理Select AEs，大多数情况下得到了解决。校正剂量的多少后，经历过治疗相关Select AEs的患者的客观反应率（ORR）显着高于未经历过患者。无论患者是否接受过系统的IMs治疗，其ORR是相似的。（文章详见——JCO：nivolumab单药治疗黑色素瘤安全性的Pooled分析）



【3】JAMA Dermat：分期切除与永久切除对控制头和颈部黑色素瘤的功效

近期，一项发表在JAMA Dermat杂志上的研究使用分期切除与综合苏木精-曙红染色永久性部分边缘控制评估局部复发率和清除终点的边缘。

研究者们选取1997年10月8日至2006年12月31日进行观察性队列研究，中位随访时间为9.3年，研究了医疗中心806名头颈部黑色素瘤患者。

结果显示，共有806名患者，在第一阶段切除手术时的中位年龄为65岁。估计局部复发率为：5年为1.4％，7.5年为1.8％，10年为2.2％。对于临床病变大小每增加50mm2，局部复发率增加9％。从病变到原位黑色素瘤清除的平均（SD）边缘为9.3（5.1）mm，而侵袭性黑色素瘤为13.7（5.9）mm。对于原位黑素瘤，232次切除（41.1％）为5mm或更小者以及420次切除中为10mm或以下者（74.5％）的边缘清楚。对于侵袭性黑色素瘤，8次切除（3.0％）为5mm或更小者以及141次切除（52.2％）为10mm或以下者的边缘清晰。（文章详见——JAMA Dermat：分期切除与永久切除对控制头和颈部黑色素瘤的功效）

【4】Clin Cancer Res:抗衰老蛋白可能成为老年黑色素瘤患者的潜在治疗靶点

最新发表在Clin Cancer Res的一篇文章探究了在衰老微环境中增加Klotho蛋白，是否是一个治疗黑色素瘤的有效策略。

研究人员利用人工皮肤构建模型去重建黑色素瘤细胞与年轻微环境或者衰老微环境的相互作用。发现Klotho，Wnt5A，黑素瘤细胞和肿瘤微环境之间存在错综复杂的相互调节；同时表明，抗糖尿病药物rosiglitazone可以促进Klotho的表达，进而抑制Wnt5A的表达，减少衰老老鼠治疗抵抗性黑色素瘤的生长，但在年轻小鼠中不起作用；重要的是，rosiglitazone与靶向治疗联合使用可减少年轻和衰老临床前模型中的肿瘤生长，但是单独使用rosiglitazone可加速年轻模型中的肿瘤生长，抑制老年模型中的肿瘤生长。（文章详见——Clin Cancer Res:抗衰老蛋白可能成为老年黑色素瘤患者的潜在治疗靶点）

【5】Cell reports: ATR突变通过调节免疫微环境促进黑色素瘤的生长

近期，一项发表在Cell Reports杂志上的研究表明ATR基因突变可以通过调节免疫微环境促进黑色素瘤的生长。

在该项研究中，研究人员发现有一部分人类黑色素瘤存在ATR功能缺失性突变；引入类似的突变到BRAF mt PTEN杂合黑色素瘤小鼠（Dankort et al，2009）可加速肿瘤生长和突变积累。ATR突变体肿瘤表现出多重突变的累积和炎症基因表达的改变，导致T细胞募集减少、刺激肿瘤侵袭的巨噬细胞的募集增加。 （文章详见——Cell reports: ATR突变通过调节免疫微环境促进黑色素瘤的生长）



【6】Lancet：黑色素瘤新药binimetinib与达卡巴嗪临床研究

尽管免疫治疗技术已经出现，仍然没有针对NRAS突变型黑素瘤特异性的特效疗法。本项研究中研究者评估了MEK抑制剂binimetinib与达卡巴嗪在晚期NRAS突变黑色素瘤患者中的疗效和安全性。

NEMO是一项在26个国家的118家医院正在进行的，随机，开放标签的3期研究。受试对象为先前未经治疗或在之前免疫治疗前后发生进展的晚期，不可切除的癌症II期或IV期NRAS-突变体黑素瘤的晚期患者，随机地（2：1）以接受每日两次口服二甲咪胍或每3周静脉内注射达卡巴嗪1000mg/m2。随机通过分期，患者状态或者之前的免疫治疗进行分组。

结果402例患者加入研究并随机分组，binimetinib为269例，达卡巴嗪为133例。中期随访1.7个月（IQR 1.4-4.1）。在binimetinib组中，平均无进展生存期为2.8个月（95％CI 2.8-3.6），达卡巴嗪组为1.5个月（1.5-1.7）。在至少5％的患者中观察到的3-4级不良事件，包括磷酸肌醇升高（binimetinib组中269名患者中的52名[19％]，以及达卡巴嗪组的114名患者中的0名）；血压升高（20人 [7%] vs 2人 [2%]）；贫血（5人 [2%] vs 6人 [5%]）；中性粒细胞减少（2人[1％] vs 10人[9％]).在binimetinib组中的91名（34％）患者和达卡巴嗪组中的25名（22％）患者中发生严重不良事件。（文章详见——Lancet：黑色素瘤新药binimetinib与达卡巴嗪临床研究）

【7】JAMA Surg：黑色素瘤腹部转移的治疗与生存率：1969-2014

研究人员近日就黑色素瘤腹腔脏器转移患者采用全身系统治疗与手术切除治疗的生存率进行比较。

研究人员从约翰韦恩癌症研究所的数据库中获得了1969年至2014年共1632名腹腔脏器转移黑色素瘤患者资料，其中1969年至2003年间，患者全部进行的是潜在组织切除治疗而03年之后部分患者进行的是全身系统治疗，研究主要目的是比较二种方法的生存期。

在者1623名患者中，1097人为男性(67.6%)，平均年龄54.6岁(SD 14.6)，患者中有336人有胃肠道转移、697人有肝转移、138人有肾上腺转移、38人胰腺转移、109人脾转移、305人有多处转移。手术治疗(n=392)中位生存期优于非手术治(n=1231)疗18个月 vs 7个月；胃肠道或肝转移手术后1或2年生存率最高；年龄增长以及溃疡的存在会减少患者生存期，进行切除手术或仅发生肠胃道转移会延长患者生存期；总体而言，胃肠道转移患者接受完整的，根治性切除手术获益最大，其中位数生存期为64个月。（文章详见——JAMA Surg：黑色素瘤腹部转移的治疗与生存率：1969-2014）

【8】Science：两款个体化肿瘤疫苗成功阻止黑色素瘤复发

在今年的美国癌症研究学会（AACR）年会上，来自美国波士顿Dana-Farber癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一个团队展示的最新结果。他们开发了基于每位患者肿瘤所特有基因突变的个性化疫苗，在黑色素瘤患者中取得了良好的效果，成功地防止了患者在手术后的复发。

这种新的个性化疫苗中包含的是多个患者体内癌细胞上出现的“新抗原”，也就是那些在肿瘤中才出现的新的蛋白突变。由于这些新突变在健康细胞上并不存在，因此免疫系统可以将它们认为是外来细胞而加以攻击。

在这项研究中，有六位肿瘤已经出现转移的黑色素瘤患者参与，这些患者的肿瘤已经被手术切除，但是复发的可能性很高。科研人员对每位患者的肿瘤进行了DNA测序，并通过算法预测DNA中那些最有可能表达新抗原的突变。随后，他们为每位患者制作了能针对包括大约20个不同新抗原的疫苗，并在5个月的时间内多次注射了这些疫苗。结果发现，所有患者在接受治疗32个月后，体内均无肿瘤存在。这些疫苗在患者体内引起了强烈的T细胞免疫反应，同时也没有严重的副作用。

在这个过程中，有两位病情最严重的患者出现过短暂的复发。这个团队给这两位患者使用了PD-1免疫检查点抑制剂。经验数据显示，在这一程度的黑色素瘤患者中，PD-1抑制剂的响应率大约是40%，其中只有大约5%的患者肿瘤会完全消失。然而，这两位接受过疫苗注射的患者在使用PD-1抑制剂后，体内复发的肿瘤再次完全消失了。

无独有偶，另一个来自德国美因茨大学的团队也开发了一种基于RNA的癌症新抗原疫苗。他们对13位晚期黑色素瘤患者注射了针对包含10种新抗原的疫苗。在26个月后，其中11位患者体内没有肿瘤迹象，这包括了1位出现短暂复发的患者，同样在接受了PD-1抑制剂后肿瘤再度消失。（文章详见——Science：两款个体化肿瘤疫苗成功阻止黑色素瘤复发）