J Clin Oncol:卡巴他赛 vs 多西他赛一线治疗mCRPC 孰优孰劣?

2017-08-06 Beth 肿瘤资讯

前列腺癌占到男性肿瘤的15%,且转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是主要死因。随着越来越多的新型药物及治疗方法批准用于mCRPC的治疗,深入探索治疗顺序及药物间的联合越来越重要。卡巴他赛是二代紫杉烷类化疗药物,既往临床研究已经证实其作为二线化疗方案可以延长mCRPC患者的OS,但是其作为一线化疗方案对比多西他赛是否能够使mCRPC患者进一步获益?7月28日,《JOURNAL OF CLINIC

前列腺癌占到男性肿瘤的15%,且转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是主要死因。随着越来越多的新型药物及治疗方法批准用于mCRPC的治疗,深入探索治疗顺序及药物间的联合越来越重要。卡巴他赛是二代紫杉烷类化疗药物,既往临床研究已经证实其作为二线化疗方案可以延长mCRPC患者的OS,但是其作为一线化疗方案对比多西他赛是否能够使mCRPC患者进一步获益?7月28日,《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》杂志发表了勒奈·笛卡尔大学乔治·蓬皮杜欧洲医院St′ephane Oudard教授的III期研究的结果。

研究背景和目的

2012年全球诊断为前列腺癌的男性为110万,占到男性肿瘤的15%。而大多数死亡由转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)导致。目前mCRPC的一线标准治疗为多西他赛75mg/m2 .

近几年新的治疗方法不断出现。针对雄激素受体(AR)的靶向疗法,如阿比特龙和恩杂鲁胺均在III期临床试验中证实其在OS和PFS方面的获益,目前作为mCRPC一线治疗的选择被广泛接受。卡巴他赛是二代紫杉醇,并且在III期TROPIC临床研究中已经被证实,可以延长多西他赛治疗后的mCRPC患者的OS,可以作为二线治疗,给药方案为25mg/m2每3周静脉给药一次。更多的治疗包括自体细胞免疫治疗-- Sipuleucel T,针对骨转移的镭-233. 目前mCRPC领域有多种治疗方案可选择,但是最理想的治疗顺序却不知道。目前临床操作是AR靶向疗法后再给予化疗,但是越来越多的证据表明更早给予化疗可以使患者获益更多。同时,临床前和临床数据支持探索卡巴他赛是否可以作为一线治疗用于mCRPC患者。

FIRSTANA是一项探索卡巴他赛25mg/m2及卡巴他赛20mg/m2作为一线治疗作用于mCRPC患者是否优于多西他赛75mg/m2的III期临床研究。

研究设计,设置及研究对象

随机对照,开放标签的III期临床研究,从全球159个中心纳入既往未接受过化疗的mCRPC患者。关键入选标准包括ECOG  0至2分,有效的去势(血睾酮 ≤0.50 ng/mL),疾病进展。入选患者按照1:1:1的比例随机分为3组,分别接受每3周一次静脉给药的卡巴他赛20 mg/m2 (C20组),卡巴他赛25 mg/m2(C25组)及多西他赛75 mg/m2(D75组),同时强的松每天给药一次。研究治疗持续可超过10个疗程,直至疾病进展,出现不可接受的毒性反应或病人决定结束。

疗效评估

首要终点为OS,即从随机分组开始至死亡的这段时间。次要终点包括PFS,肿瘤缓解,PSA(前列腺特异性抗原)PFS,疼痛PFS,基线时固定疼痛患者的疼痛缓解,疼痛恶化,至有症状的骨相关事件(SREs)的时间,健康相关的生活质量(HRQL)。

安全性评估

包括依据CTCAE 4.03 评估的AEs,SAEs,实验室数据,生命特征以及心电图。在该试验中,允许给予治疗性和预防性的G-CSF,但应避免在第1个疗程使用。

结果

2011年5月至2013年10月,共纳入1168名符合条件的mCRPC患者。其中389名接受C20治疗,388名接受C25治疗,391名接受D75治疗。3组病人基线特征相似。中位年龄C20组67.7岁,C25组67.8岁,D75组68.2岁;ECOG评分0至1分的比例3组均超过95%;Gleason score ≥7比例分别为C20组:76.9%,C25组:80.4%,D75组:79%;平均PSA水平,C20组为213.21ng/ml,C25组为257.89ng/ml,D75组为252.81ng/ml。既往抗肿瘤治疗主要是内分泌治疗(第一代AR靶向治疗),每组大约30%的患者既往接受过3种及以上的药物。

中位OS分别: C20组24.5个月,C25组25.2个月,D75组24.3个月。C20对比D75的HR为1.01 (95% CI, 0.85 to 1.20; P = .997),C25 对比D75的HR为0.97 (95%CI, 0.82 to 1.16; P = .757)。(图A)


中位复合PFS分别为:C20组4.4个月,C25组5.1个月,D75组5.3个月。中位肿瘤PFS分别为:C20组13.4个月,C25组13.1个月,D75组12.1个月。(图B)各组间的PSA恶化率及至PSA恶化的时间类似,(C20组:64.5%,8.2个月;C25组:57%,9.2个月;D75组58.6%,8.3个月)。疼痛PFS的中位时间在C20组,C25组及D75组分别为8个月,7.3个月和10.1个月。


肿瘤缓解率(完全缓解和部分缓解)方面:C20组与D75组无统计学差异;C25组41.6%,高于D75组(p=0.037)。PSA缓解率3组之间无明显差异。出现SERs的患者比例,无SER中位生存期,疼痛缓解率,疼痛恶化率及出现疼痛恶化的时间3组之间差异无统计学意义。C25组在疼痛PFS方面优于D75。在疼痛PFS方面,C25组对比D75组的HR为1.19,p=0.035。

对生活质量的影响3组之间无统计学差异。

安全性方面:3至4级的治疗出现的不良事件(TEAE)发生率为:C20组41.2%,C25组60.1%,D75组46.0%。C25组不良事件发生频率较高的为发热性中性粒细胞减少,粒细胞减少性感染,腹泻,血尿。D75组不良事件发生率较高的为周围神经病变,口腔炎,外周性水肿,脱发,指甲病变。

结论

一线治疗mCRPC患者,每3周静脉给药一次,卡巴他赛20mg/m2或25mg/m2对比多西他赛75 mg/m2并没有延长OS。接受C25治疗患者的肿瘤缓解率高于接受D75治疗。但是D75组疼痛PFS优于C25组。卡巴他赛与多西他赛的毒性特征不同,总体而言,C20的不良事件更少。

讨论

FIRSTANA是第一个头对头对比两个可以有效延长mCRPC患者OS的治疗的临床研究。卡巴他赛对比多西他赛作为一线化疗作用于既往未接受过化疗的mCRPC患者,在OS,PFS,PSA应答,疼痛缓解中未显示出优势。在肿瘤缓解方面,C25组优于D75组,但是D75组的疼痛PFS优于C25组。尽管FIRSTANA的设计并不是证明等效性,但是结果显示卡巴他赛作为一线治疗获得的OS与多西他赛相似。

由于这两种紫杉烷类药物的安全特征不同,卡巴他赛作为一线化疗方案也为mCRPC患者的个体化治疗提供更多的选择,比如既往有过神经病变的患者可以选择卡巴他赛作为一线化疗。

不仅如此,卡巴他赛联合去势治疗用于既往未接受内分泌疗法的mCRPC患者,在去势抵抗出现前有效延长OS和PFS,且降低大约23%的死亡风险。目前关于将卡巴他赛用于肿瘤早期的PEACE-2 III期临床研究正在进行中,该研究将卡巴他赛,去势治疗及放疗联合应用于伴有高复发风险的局部前列腺癌患者中,以阻止肿瘤的转移。

点评

该头对头随机对照III期临床研究的OS及其他疗效指标结果表明,卡巴他赛和多西他赛作为一线治疗作用于mCRPC患者中有效性相似。由于两者安全特征不同,卡巴他赛为mCRPC的个体化治疗提供了除多西他赛以外的一线治疗选择。同时,因该研究启动时,二代AR靶向药物刚用于临床,相当一部分患者在研究治疗开始后才接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的治疗。未来关于卡巴他赛和多西他赛的研究应探索在接受第二代AR靶向治疗后的mCRPC患者中的有效性。同时,mCRPC治疗领域新型药物的出现的新型药物,也为探索更理想的治疗顺序和药物之间的联合提供了有力的论点。目前卡巴他赛已经显示其作为mCRPC一线治疗的可行性,未来应进一步探索卡巴他赛与其他治疗方法的联合及更早期前列腺癌的应用。

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