胃癌食管癌免疫治疗研究全线进击，或将打开消化道肿瘤治疗新格局
2019-06-09 佚名 肿瘤资讯
一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥如期举行。免疫治疗作为年会重头大戏，各瘤种研究纷纷闪亮登场。胃癌、食管癌领域，免疫治疗一、二、三线治疗的研究全面布局，研究结果正在改变着当前的治疗格局。6月2日胃肠道肿瘤的口头摘要专场，西班牙巴塞罗那希伯伦大学医院的Josep Tabernero教授汇报了胃癌领域的重磅研究KEYNOTE-062的结果，这一评估帕博利珠单抗单药或联合化疗对比单纯化疗
一年一度的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥如期举行。免疫治疗作为年会重头大戏，各瘤种研究纷纷闪亮登场。胃癌、食管癌领域，免疫治疗一、二、三线治疗的研究全面布局，研究结果正在改变着当前的治疗格局。6月2日胃肠道肿瘤的口头摘要专场，西班牙巴塞罗那希伯伦大学医院的Josep Tabernero教授汇报了胃癌领域的重磅研究KEYNOTE-062的结果，这一评估帕博利珠单抗单药或联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌的研究引发全场轰动。而帕博利珠单抗联合化疗二线治疗晚期食管癌的KEYNOTE-181研究、帕博利珠单抗单药或联合化疗用于胃癌后线和一线治疗的多队列研究KEYNOTE-059数据亦有更新，为胃、食管癌临床治疗注入了新的思考和启示。
LBA4007. Ⅲ期KEYNOTE-062研究：帕博利珠单抗联合或不联合化疗对比单纯化疗治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌
研究背景
晚期胃癌的治疗选择相当有限，化疗疗效已达瓶颈，靶向治疗的研究也大多失败，免疫治疗的问世，为晚期胃癌的治疗带来了一线生机。基于KEYNOTE-059研究队列1和ATTRACTION-2研究的结果，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗分别在国外获批胃癌三线治疗适应证。其中，KEYNOTE-059研究队列1中，帕博利珠单抗单药用于既往经过二线或以上化疗的胃或胃食管结合部腺癌患者，PD-L1阳性（CPS≥1）者客观缓解率达15.5%，帕博利珠单抗因此获美国FDA批准用于PD-L1阳性（CPS≥1）复发性局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌的三线治疗。免疫治疗效果与机体自身免疫力相关，将免疫治疗前推至患者自身免疫力较好时的一线治疗或可取得更好的疗效，KEYNOTE-059研究队列3的结果证实了上述推论，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性患者的ORR高达25.8%。基于KEYNOTE-059队列3的良好数据，而且，临床前研究表明免疫治疗与化疗有协同增效作用，研究者设计了帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗PD-L1阳性胃或胃食管结合部癌的KEYNOTE-062研究。
研究方法
KEYNOTE-062是一项随机、阳性对照、部分盲法、选择生物标志物的Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗作为单药和联合化疗一线治疗表达PD-L1、且人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性的晚期胃/胃食管结合部癌腺癌患者的疗效。入组患者按1∶1∶1随机分配至帕博利珠单抗单药组（200mg固定剂量，q3w，简称P组）、帕博利珠单抗联合顺铂（80mg/m2，q3w）加氟尿嘧啶（800mg/m2，d1~5，q3w）或加卡培他滨（1000mg/m2，d1~14，q3w）组（简称P+C组）、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或加卡培他滨组（简称C组）。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点为帕博利珠单抗单药和联合化疗治疗肿瘤表达PD-L1（CPS≥1和CPS≥10）患者的总生存（OS），以及联合治疗组中肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的无进展生存（PFS）。关键的次要终点包括肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的患者的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）。
研究结果
共763例患者参与随机分组，其中P组、P+C组和C组分别为256例、257例和250例患者。3组患者的基线特征均衡，接受研究药物治疗的中位时长分别为5.4个月、8.0个月和6.0个月。研究后治疗情况：3组患者接受二线治疗的患者比例分别为52.8%、47.2%和54.1%；其中二线治疗为免疫治疗的患者比例分别为1.2%、0.4%和4.9%；3组患者接受三线治疗的患者比例分别为27.2%、18.4%和23.8%；其中三线治疗为免疫治疗的患者比例分别为0.4%、2.0%和4.5%。
根据研究设计，首先对比P组和C组的疗效和安全性。疗效对比结果显示，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位OS分别为10.6个月 vs 11.1个月，HR 0.91（0.69~1.18），P=0.162，研究达到既定的非劣效性终点（HR 1.2）。亚组分析显示，各个亚组中，P组均不劣效于C组。进一步分析CPS≥10的患者中，P组显着优于C组，两组的中位OS分别为17.4个月 vs 10.8个月，HR 0.69（0.49~0.97）。PFS分析显示，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.0个月 vs 6.4个月，HR 1.66（1.37~2.01）；在CPS≥10的患者中，P组对比C组的中位PFS分别为2.9个月 vs 6.1个月，HR 1.10（0.79~1.51）。ORR对比，在CPS≥1的患者中，P组对比C组的ORR分别为14.8% vs 37.2%，中位DOR分别为13.7 vs 6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为25.0% vs 37.8%，中位DOR分别为19.3个月 vs 6.8个月。安全性分析显示，P组的安全性显着优于C组，任意级别不良事件（AE）发生率分别为54% vs 92%；3~4级AE发生率分别为16% vs 68%。
CPS≥1和10的患者中，P组和C组的OS对比
P组对比C组小结：在PD-L1 CPS≥1的晚期胃或胃食管结合部腺癌中，帕博利珠单抗的OS非劣效于化疗组；在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗的OS相比于化疗取得了有临床意义的OS改善。此外，帕博利珠单抗对比化疗的安全性更优，任意级别和3~4级治疗相关的AE发生率均显着更低。
研究的另一主要终点为P+C组对比C组的OS和PFS。P+C vs C组的OS在CPS≥1和CPS≥10的患者中没有显示优效性，但有获益的趋势。CPS≥1的患者中，P+C组PFS较C组的获益未达显着性。ORR对比，在CPS≥1的患者中，P+C组对比C组的ORR分别为48.6% vs 37.2%，中位DOR分别为6.8个月 vs 6.8个月；在CPS≥10的患者中，两组的ORR分别为52.5% vs 37.8%，中位DOR分别为8.3个月 vs 6.8个月。安全性分析显示，P+C组和C组的安全性相当，任意级别AE发生率分别为94% vs 92%；3~4级AE发生率分别为71% vs 68%。
P+C组对比C组小结：在PD-L1 CPS≥1和CPS≥10的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，并未取得显着更优的OS；但观察到一定程度的PFS和ORR获益。两个治疗组的安全性相似，任意级别AE和治疗相关的3~4级AE发生率相似。
总结
在CPS≥1的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中，帕博利珠单抗单药对比化疗用于一线治疗，可以取得相似的OS的获益；且在CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组的OS显着优于化疗组。安全性对比显示帕博利珠单抗的耐受性更优。在帕博利珠单抗基础上联合化疗，获益有限，但安全性可管理。
4010. Ⅲ期KEYNOTE-181研究：帕博利珠单抗联合化疗二线治疗晚期食管癌
KEYNOTE-181是比较帕博利珠单抗对比化疗二线治疗晚期或转移性食管鳞癌（SCC）或腺癌的随机Ⅲ期研究，2019年ASCO-GI公布的结果显示，帕博利珠单抗较化疗显着改善SCC（8.2个月 vs 7.1个月，HR 0.78；P=0.0095）和PD-L1 CPS≥10（9.3个月 vs 6.7个月，HR 0.69；P=0.0074）患者的OS，是首个在食管癌免疫治疗中证实生存获益的Ⅲ期研究。本届ASCO大会上，KEYNOTE-181更新的结果显示，SCC患者中两组的中位OS分别为8.2个月 vs 7.1个月，HR降低到0.75（P=0.0035），PD-L1 CPS≥10患者中，两组的中位OS分别为9.3个月 vs 6.7个月，HR 降至0.67（P=0.0029），进一步证实了帕博利珠单抗相比于化疗对SCC和PD-L1阳性（CPS≥10）患者的生存获益。且治疗相关不良事件发生率在帕博利珠单抗组和化疗组分别为64.3%和86.1%，帕博利珠单抗安全性更好。
KEYNOTE-181研究中SCC和PD-L1阳性CPS≥10患者的OS结果
4009. KEYNOTE-059长期随访结果：帕博利珠单抗单药或与化疗联合治疗晚期胃或胃食管结合部癌
Ⅱ期研究KEYNOTE-059入组复发或转移性胃或胃食管结合部癌，包含3个队列，队列1：帕博利珠单抗单药用于三线或以上治疗；队列2：帕博利珠单抗联合化疗用于一线治疗；队列3：帕博利珠单抗单药用于PD-L1阳性（CPS≥1）患者的一线治疗。先前的中期分析报道了帕博利珠单抗单药或与化疗联合的有希望的疗效和可管理的安全性。本次ASCO大会报道了该研究的长期随访结果：队列1中：ORR在意向性治疗（ITT）人群、PD-L1阳性和PD-L1阴性人群中分别为11.6%、15.5%和6.4%，12个月的OS率分别为24.6%、28.2%和20.2%，24个月的OS率分别为12.5%、15.1%和9.2%；队列2中：ORR在ITT人群、PD-L1阳性和PD-L1阴性人群中分别为60%、73.3%和37.5%；队列3仅包含PD-L1阳性患者，所有PD-L1阳性患者的ORR为25.8%。所有队列中报告的安全性结果与先前一致，未出现预期外的不良事件。KEYNOTE-059本次报道的长期随访结果除了进一步证实了队列1中帕博利珠单抗单药三线治疗的疗效外，队列2和3的一线治疗也显示出了有希望的疗效，无论是单药还是与化疗联合。
来自英国皇家马斯登医院的Ian Chau教授对KEYNOTE-062研究进行现场点评。KEYNOTE-062是一个大样本量、多个研究组的随机Ⅲ期临床研究，研究设有2个主要终点。首先来看帕博利珠单抗组联合化疗组对比单纯化疗，两组OS分析未显示出帕博利珠单抗对比化疗，可以取得显着的OS获益。然而，既往帕博利珠单抗在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和三阴性乳腺癌中均取得了显着的OS获异，为何在胃癌中未观察到这一差异？可能的原因包括：联合化疗方案的不同？胃癌不适合接受免疫联合化疗方案？生物标志物不准确？应该采用CPS≥10作为入组标准？例如KEYNOTE-061研究仅在CPS≥10的患者中观察到OS获益的趋势。研究设计太过复杂？如多重的比较使得α分解，多重亚组分析导致样本量受损，降低了检验效能。目前，在胃癌治疗上，帕博利珠单抗仍有很多联合治疗的研究正在进行，如KEYNOTE-859研究（入组了HER2-晚期GC，对比了FP或CAPOX方案+/-帕博利珠单抗治疗）、KEYNOTE-811研究（HER2+晚期GC患者，对比了FP或CAPOX+曲妥珠单抗+/-帕博利珠单抗治疗）、KEYNOTE-585研究（围术期研究，评估了顺铂/FP+/-帕博利珠单抗治疗或FLOT+/-帕博利珠单抗治疗）。这些研究是否都应该仅纳入CPS≥10的患者，值得思考？此外，其他的PD-1单抗也在晚期胃癌一线治疗中进行了相关研究，如ATTRACTION-4和CheckMate 649，研究结果值得期待。
KEYNOTE-062研究的另一个终点为对比帕博利珠单抗单药和化疗。在CPS≥1的患者中两组OS对比显示，帕博利珠单抗达到了非劣效性终点，即OS不劣于化疗组。从生存曲线上来看，两组存在交叉；且帕博利珠单抗组的PFS相比于化疗组更短，这是否意味着患者在接受一线帕博利珠单抗治疗后再行化疗，获益更多。在KEYNOTE-061研究中也看到了相似的生存曲线交叉。进一步分析CPS≥10的患者，发现帕博利珠单抗的OS优于化疗组，提示对于这类患者帕博利珠单抗单药疗效更优。总体而言，这一终点指标证实，帕博利珠单抗不劣于化疗，那么临床上该如何选择？我们需要综合考虑患者的安全性和治疗费用。安全性对比上，帕博利珠单抗显着优于化疗组；但在治疗费用上，帕博利珠单抗高于化疗。因此，在具体的临床选择上，医生需要综合考虑患者的诉求和经济状况。总体而言，帕博利珠单抗为晚期胃癌一线治疗提供了一个新的治疗选择。
来自Dana-Farber癌症研究中心的Osama E. Rahma教授对KEYNOTE-181和KEYNOTE-059研究进行现场点评。Rahma教授认为，KEYNOTE-181研究中，相比于2019 ASCO-GI报道的结果，本次又延长了4个月的随访进一步证实了帕博利珠单抗二线治疗SCC和PD-L1阳性（CPS≥10）食管癌的疗效，且OS的HR较前缩小，意味着患者的死亡风险进一步降低。且帕博利珠单抗较化疗安全性更好。Rahma教授认为KEYNOTE-181堪称改变临床实践的研究，对于食管SCC和PD-L1阳性（CPS≥10）腺癌患者的二线治疗意义重大。至于KEYNOTE-059研究，队列1的长期随访结果表明，帕博利珠单抗仍然是PD-L1阳性（CPS≥1）的胃癌和胃食管结合部癌的标准三线治疗方案。而队列2和队列3的结果表明，在PD-L1阳性（CPS≥1）胃和胃食管结合部癌的一线治疗中，帕博利珠单抗无论是单药还是与化疗联合，均是有希望的疗法。虽然KEYNOTE-062研究中，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥1或10）胃或胃食管结合部癌未显示出优效性，但对于CPS≥10及不适合化疗的患者，Rahma教授推荐大家考虑将帕博利珠单抗作为一线治疗方案。
总结
胃癌和食管癌的治疗选择十分有限，且长期以来疗效难有突破，免疫治疗的研究如火如荼，在胃癌、食管癌的一、二、三线治疗中全面布局，研究结果或将影响胃癌、食管癌治疗的现有格局。KEYNOTE-059、KEYNOTE-181和KEYNOTE-062的结果提示：帕博利珠单抗仍是PD-L1阳性CPS≥1的胃或胃食管结合部癌的标准三线或以上治疗；对于PD-L1阳性CPS≥10的食管腺癌及所有鳞癌患者，可考虑作为新的二线治疗标准；对于PD-L1阳性CPS≥1的胃或胃食管结合部癌，可考虑用于一线治疗。以上研究均针对HER2阴性患者，而对于HER2阳性患者，KEYNOTE-0811已经展开，该研究将帕博利珠单抗与化疗和曲妥珠单抗联合，与化疗+曲妥珠单抗进行对比，期待该研究的结果能为胃癌治疗开辟新局面。
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