院士领衔扭转食管癌防治尴尬局面

我国是世界上食管癌发病率最高的国家之一。然而，上世纪90年代，我国食管癌患者的5年生存率仅为30.4%，远低于国际平均水平；到本世纪初，我国尚未建立高效、敏感的早期筛查技术，早诊早治目标人群也未确定；由于缺乏本土的规范化治疗指南，我国食管癌治疗策略只能照搬美国，治疗水平难以提高。

如今，食管癌防治的尴尬局面正在扭转。由中国科学院院士、中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷领衔的研究团队，历时13年，对食管癌筛查、早诊早治、中晚期综合治疗以及分子水平临床病理特征等规范化治疗的关键技术，进行了系统研究及应用。他们的研究成果荣登2013年度国家科学技术进步奖一等奖榜单。

找准国人食管癌干预“起点”

早在上世纪50年代末，河南省林县（现林州市）作为食管癌“重灾区”闻名全国。周恩来总理曾指示“摸清情况，研究出对策”。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所作为主力军，派出专家医疗队，长驻林县。这成为我国食管癌早诊早治工作的起点。

“2003年原卫生部印发的《中国癌症预防与控制规划纲要》（2004-2010），第一次正式提出要提高癌症的早期诊断率、早期治疗率以及5年生存率等。从这时起，食管癌早诊早治从现场项目向高危人群和高发地区的公共卫生服务均等化项目发展。”原卫生部食管癌/贲门癌早诊早治项目专家组组长、中国医学科学院肿瘤医院内镜科主任王贵齐说，当时专家团队亟待解决的就是建立早期筛查技术、确定早诊早治人群及方法等一系列问题。

“近几十年的流行病学调查显示，我国食管癌95%的患者均为鳞癌，而西方食管鳞癌比例仅为5%左右。如何界定早诊早治的目标人群，采用什么方法实现早诊早治，可以借鉴的经验非常少。”王贵齐说。

据介绍，该项目团队通过对河南林州、河北磁县、山东肥城、山西阳城等食管癌高发区的高危人群进行长期连续随访，分析各类食管疾病的癌变风险。研究人员发现，食管鳞癌是鳞状上皮异型增生由轻度到重度逐级进展而来, 而癌变风险随异型增生程度的加重而增大。重度异型增生的恶变风险高达75%。基于上述发现，研究团队首次确定，重度异型增生应作为食管鳞癌患者早期治疗的“起点”。

“第一步就是要确定干预技术与方法。”王贵齐介绍，自上世纪60年代起，我国一直采用食管拉网细胞学检查进行筛查。即让患者将一个带网罩的气囊管吞入胃中，然后充气，再慢慢拉出，通过网罩上带出的病变处浅表细胞，进行涂片显微镜观察。“虽然这一传统方式简便易行，但其漏诊率高达约50%。”

为提高早期癌检出率，项目组在食管癌高发区全面采用直接内镜检查加碘染色指示活检技术，即目前国际公认的食管癌筛查和早期诊断的金标准。为了让患者获得早期治疗，项目团队还在多个高发区开展了内镜下黏膜切除术及多环黏膜切除术等内镜微创治疗技术。“这就意味着，患者通过内镜下碘染色辅以多点活检进行食管癌筛查后，一旦发现病变组织，就可以继续接受内镜下微创治疗，内镜将食管癌的早诊早治真正无缝连接在一起。”

截至目前，该项目团队已在全国食管癌高发地区建立了33个早诊早治基地，累计筛查高危人群25.6万余人次，共发现食管癌3821例，其中早期病例达70%。有2739名早期食管癌及癌前病变患者接受了内镜下微创治疗。

“老一代专家、教授通过多年的研究探索出许多可以借鉴的成功经验和结果，我们正是站在这些巨人的肩膀上才取得这些成功的。”王贵齐说，鉴于我国在早诊早治方面积累的大量经验，并取得的突出成绩，该项目团队已经受邀为美国 《当代临床指南》系列临床实践指南丛书撰写食管癌筛查章节。

走出规范化治疗中国道路

从发病初期时的进食灼烧感，到疾病中期的进食困难，再到疾病晚期的水米难进，食管癌的疾病进程相当缓慢。由于早期症状不明显，我国大部分食管癌患者入院时已经处于疾病中晚期，以外科为主的综合治疗是这部分患者长期生存的最有效方法。

“我国不同地域、不同医疗机构、不同科室甚至相同科室的不同医生，在食管癌治疗方法选择上都有不同程度的差异。”赫捷坦言，治疗方法的随意性，可能导致患者淋巴结清扫不彻底，治疗不规范，长期生存率不佳。

为此，研究团队提出食管癌可切除性评估的6项原则，确立了根据淋巴结转移部位选择手术入路的原则，提出食管癌术后常见并发症的预防及诊治策略等一系列治疗规范。

针对放疗、化疗对食管癌患者无效或效果不确定的传统看法，研究团队通过国际最大规模（418例）的前瞻性随机对照临床试验，首次证明术前放疗可以降低淋巴结转移率，提高手术切除率，减少术后复发，提高5年生存率，并且不增加手术并发症发生率；术后预防性放疗可以提高患者的5年生存率，且放疗反应越重，生存获益越明显，由此创建了食管癌中晚期综合治疗的新策略。

该研究团队还在国际上首次确立食管小细胞癌以化疗为主的综合治疗原则，同时以国际最大组（126例）病例分析发现，肿瘤分期、原发灶长度和化疗是食管小细胞癌预后的独立影响因素。

由赫捷担任主任委员的中国抗癌协会食管癌专业委员会，组织专家，结合上述研究成果，制定并正式出版了我国首部《食管癌规范化诊治指南》。项目组建立了包括讲座、学术研讨、现场演示、网络传播和卫星传送等全方位应用推广体系，全国82家医疗机构参与，3800余名相关专业医师接受培训，每年有近10万名患者因此获益。

课题组还建立国际最大食管癌规范化治疗网络监察平台，利用自主知识产权的信息融合网络技术平台，对应用单位的食管癌诊治方式和疗效随访等开展大规模的调查研究，累计监察患者31883名，证实规范化治疗实施符合率达90.8%。

根据粗算，上述应用推广单位食管癌患者整体5年生存率提高了5%~10%，平均住院日缩短1天~8天。

为国人“基因密码”解锁

“虽然环境因素和生活方式被公认是食管癌的重要成因，但处于相同环境中的人群只有少量个体发病，表明食管癌的发生还与患者自身的遗传因素相关，可能是环境与遗传共同作用的结果。”自1996年起，项目组成员之一、中国工程院院士林东昕便带领团队，对中国人食管癌的遗传易感标志和致病因素进行了深入研究。

“西方鳞状细胞癌发病率低，所以西方研究者的研究兴趣也低，同时不可能有足够的研究样本。”2012年，林东昕带领研究人员对2031名食管鳞状细胞癌患者和2044个正常对照组进行了全基因组遗传变异的关联研究，首次发现3个新的中国人食管鳞癌遗传易感位点。该研究论文发表于国际顶级专业期刊《自然·遗传学》上，影响因子为35.5，并被该杂志评为同类研究的代表性成果。

“这一发现揭示了中国人食管鳞癌发病过程中遗传与环境因素协同作用的关键结合点。”林东昕指出，一些遗传易感位点只在吸烟和饮酒的人群中跟食管癌相关，一些易感位点与食管癌的相关性在有环境因素存在时显著增强，即携带这些易感基因的人如果有吸烟和过度饮酒习惯更容易发生食管癌，这些都为食管癌的预防提供了理论依据。“虽然这些研究结果尚未在临床应用，对于寻找早期检测和诊断的生物标记以及治疗的潜在靶点无疑具有重要的意义。”林东昕说。