PNAS：发现有效抑制胰腺癌发展的新型PGAM1变构抑制剂
2019-11-05 酶美 BioArt
胰腺导管腺癌（Pancreaticductal adenocarcinoma，PDAC），被称为 “癌中之王”，死亡率极高，全球长期存活率在所有实体瘤中持续最低，其发病率也逐年提高，预计至 2030 年胰腺癌将居癌症死亡原因第二位，严重威胁人类健康。针对胰腺癌，根治性手术切除是唯一有效的根治手段，然而大部分患者在确诊时已无根治手术机会，胰腺癌的综合治疗是大多数胰腺癌患者的首选方案。目前的主流治疗手
胰腺导管腺癌（Pancreaticductal adenocarcinoma，PDAC），被称为 “癌中之王”，死亡率极高，全球长期存活率在所有实体瘤中持续最低，其发病率也逐年提高，预计至 2030 年胰腺癌将居癌症死亡原因第二位，严重威胁人类健康。针对胰腺癌，根治性手术切除是唯一有效的根治手段，然而大部分患者在确诊时已无根治手术机会，胰腺癌的综合治疗是大多数胰腺癌患者的首选方案。目前的主流治疗手段有放化疗、分子靶向治疗及免疫治疗等，但治疗效果仍不尽如人意，因此发现胰腺癌新的治疗靶点或治疗策略迫在眉睫。
磷酸甘油酸变位酶PGAM1(Phosphoglycerate mutase 1)是糖酵解通路中的关键代谢酶，其催化糖酵解通路中的3-磷酸甘油酸（3-PG）转化生成2-磷酸甘油酸（2-PG），促进葡萄糖代谢和能量生成，并参与细胞内生物大分子合成和维持氧化还原稳态，促进肿瘤细胞增殖。PGAM1可同时调控能量代谢和生物合成代谢，是一个理想的抗癌靶点。
周璐/沈柏用/方圆/李敏/陈竺团队在PNAS上在线发表研究论文，论文题目为“An allosteric PGAM1 inhibitor effectively suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma”。该研究首次发现在胰腺癌中抑制糖代谢通路关键调控蛋白磷酸甘油酸变位酶1（phosphoglycerate mutase 1， PGAM1）具有显着的治疗潜力，其中在胰腺癌的多种临床前模型（原代细胞、原位植入模型、PDX模型等）中证实了PGAM1新型别构抑制剂（命名为：KH3）对胰腺导管腺癌具有显着的抑瘤作用。该工作为胰腺癌的精准治疗开启了“靶向抑制肿瘤代谢通路”的新篇章。
代谢异常是胰腺导管腺癌的主要特征之一，本研究发现PGAM1在胰腺导管腺癌患者 (PDAC)中高表达且与临床预后正相关。研究团队根据以往工作，通过共晶结构解析对先导化合物进行优化、改造，得到了一种新型的PGAM1别构抑制剂KH3，其具有高选择性、高活性、低毒性等优势。KH3与PGAM1邻近底物结合口袋的别构位点相互作用，抑制3-PG向2-PG转化，显着降低PGAM1的代谢活性。
进一步研究发现KH3可显着抑制PDAC细胞系及原代细胞增殖，且抑制效果与PGAM1表达量相关。同时，研究人员也通过转录组学分析发现PGAM1抑制剂可协同抑制多个肿瘤代谢通路（i.e. Lipid metabolism）及肿瘤发生的经典通路（i.e. Hedgehog pathway），肿瘤代谢、发生通路的抑制程度也可提示药物应答效果。值得关注的是，KH3可在多个胰腺癌临床前模型中有效抑制肿瘤生长，特别是在PGAM1高表达模型中更为显着，且药物毒性可被耐受。这预示着PGAM1抑制剂具有转化为临床药物的巨大潜力，且抑制肿瘤代谢通路可作为胰腺癌未来治疗的重要方向。
值得一提的是，今年十月，周璐团队与上海交通大学医学院药理学与化学生物学系沈瑛副研究员以及上海中医药大学陈红专教授合作在Cell Metabolism杂志发表长文，同样是基于靶点PGAM1，率先报道PGAM1新型别构抑制剂对非小细胞肺癌的增殖、耐药和转移等生物学活性的多重抑制作用，揭示通过别构调节PGAM1同时干预PGAM1的代谢酶活性和非代谢酶依赖的蛋白-蛋白相互作用的抗肿瘤药理学新机制（专家点评Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陈红专合作发现别构调节PGAM1抑制非小细胞肺癌的新途径）。
该工作由瑞金医院胰腺疾病研究所联合复旦大学药学院、国家转化医学中心和奥克拉荷马大学健康科学中心合作完成。复旦大学药学院周璐副教授，上海交通大学医学院瑞金医院胰腺疾病研究所沈柏用教授、方圆副研究员，奥克拉荷马大学健康科学中心李敏教授和国家转化医学中心陈竺院士为该论文共同通讯作者。上海交通大学医学院附属瑞金医院温晨磊医师、复旦大学药学院2013级博士研究生黄科、2016级硕博连读研究生江露露和瑞金医院陆熊熊医师为论文共同第一作者。
专家点评
丁健（中国工程院院士，肿瘤药理学家）转化医学研究助力新药研发——肿瘤代谢抑制剂治疗难治性胰腺癌获得新突破
胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC），被称为 “癌中之王”，死亡率极高，全球五年生存率长期居所有实体瘤最末。与此同时，PDAC的发病率也逐年升高，预计至 2030 年胰腺癌将居癌症死亡原因第二位，严重威胁人类健康。手术切除是当前治疗胰腺癌唯一有效的根治手段，然而大部分患者在确诊时已无手术机会，胰腺癌的综合治疗是大多数胰腺癌患者的首选方案。然而，目前主流的放化疗、被广泛探索的分子靶向治疗，以及新近热点的免疫治疗，对胰腺癌的治疗效果均不尽如人意。发现胰腺癌治疗的新靶点或新策略迫在眉睫。
近年来，靶向胰腺癌的代谢弱点（metabolic vulnerability）为胰腺癌的治疗带来新的契机，有望带来这一难治性肿瘤的治疗突破。例如，2012年DePinho实验室报道了抑制己糖胺合成通路和非氧化磷酸戊糖旁路对KRAS G12D突变的PDAC具有显着抗肿瘤作用；又有研究发现，PDAC中突变的RAS能驱动肿瘤通过巨胞饮（macropinocytosis）作用供给自身能量需求，靶向巨胞饮对于PDAC具有良好治疗效果。考虑到肿瘤代谢的异质性（heterogeneity），如何甄别代谢抑制剂的敏感群体，是有待回答的重要问题。
磷酸甘油酸变位酶1（phosphoglycerate mutase 1， PGAM1）是糖代谢通路的关键调控蛋白。新近发表在Cell Metabolism杂志的文章报道了新一代PGAM1别构抑制剂对非小细胞肺癌生长和转移的抑制作用，显示出极大的治疗潜力(专家点评Cell Metabolism | 沈瑛/周璐/陈红专合作发现别构调节PGAM1抑制非小细胞肺癌的新途径)。PGAM1在大约60%的胰腺癌中高表达，PGAM1别构抑制剂是否有望为PDAC的治疗带来新的契机？
2019年10月28日，周璐/沈柏用/方圆/李敏/陈竺团队在PNAS上在线发表文章，在胰腺癌的多种临床前模型中证实了PGAM1新型别构抑制剂KH3对PDAC具有显着的治疗作用，并证明其抗肿瘤效果与PGAM1表达量成正相关，该工作为靶向肿瘤代谢通路的胰腺癌个性化治疗提供了重要证据。
该团队充分利用临床转化的优势，通过对50例PDAC患者的临床标本的研究发现，PGAM1在肿瘤组织活性明显高于瘤旁组织，且其PGAM1表达量且与临床预后显着相关，提示了PGAM1是PDAC的潜在靶标。
据此，团队在前期工作的基础上，基于PGAM1的晶体结构优化，得到了活性更好的PGAM1抑制剂KH3，显示出高选择性、高活性等优势。在原代细胞、原位植入模型以及贴近临床的人源肿瘤异种移植瘤（Patient-Derived tumor Xenograft，PDX）等多种胰腺癌临床前模型中，KH3显示出较好地抗肿瘤作用。特别是，KH3的治疗效果与肿瘤组织中PGAM1的表达水平密切相关，在PGAM1高表达的PDX模型中更为显着，提示PGAM1的表达水平有望成为遴选KH3敏感人群的生物标志物。
团队进一步通过转录组学分析发现，PGAM1抑制剂对胰腺癌信号通路的影响与肺癌有显着差异。PGAM1可协同抑制脂代谢通路及经典Hedgehog 通路，且上述通路的抑制程度与药物的治疗效果密切相关。该发现为全面认识PGAM1在不同类型肿瘤中的作用提供了新的证据。
总之，本论文充分利用转化医学优势，证明了肿瘤代谢重塑对于胰腺癌的重要性，提示PGAM1是潜在的治疗靶标，为胰腺癌的治疗开辟了新思路。
原始出处：
Wen CL1,2, Huang K3, Jiang LL3, et al.An allosteric PGAM1 inhibitor effectively suppresses pancreatic ductal adenocarcinoma.Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Oct 29. pii: 201914557. doi: 10.1073/pnas.1914557116. [Epub ahead of print]
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