Nature：肿瘤免疫治疗——肿瘤杀手

Michel Sadelain是肿瘤免疫治疗的开拓者之一

二十年后，他的见解似乎已经被证明是正确的了。早期的临床试验利用基因改造后的T细胞（为一种免疫细胞），成功地治疗了肿瘤患者，从而为曾经备受争议的肿瘤免疫治疗领域带来了新的生机，结果使大量的研究资金流入该领域，而且还为学术界和产业界带来了越来越多的机遇。Sadelain的孤注一掷的确给他带来了事业上的成功：他现在已经晋升为纽约市斯隆凯特林癌症纪念中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）细胞工程与基因转移研究中心（Center for Cell Engineering and Gene Transfer）的主任了。

美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，位于马里兰州贝塞斯达）肿瘤免疫学部门的主任Steven Rosenberg是肿瘤免疫治疗领域的开拓者之一；他指出，直到现在，这一领域“还是经常会被人冷落”。研究人员都不愿意参与该领域的研究，这是因为目前的技术还难以对哺乳动物细胞进行基因改造，而且肿瘤细胞也与正常细胞非常相似，因此研究人员难以用免疫治疗方法来特定地靶向于肿瘤细胞。

但是在过去的几年里，早期临床试验取得了一系列鼓舞人心的研究结果，表明以T细胞改造为基础的治疗方法能够使一些顽固的肿瘤得以缓解。Rosenberg指出，有了这些成功的研究成果，“肿瘤免疫治疗就成为了免疫学领域和肿瘤治疗领域中最热门的话题了”。

虽然难以获得准确的数字来表明这种显著性的增加，但是有一个好兆头是：美国癌症研究协会（American Association for Cancer Research，位于宾夕法尼亚州费城）拨给该领域的资金数量已经从2011年的仅仅40万美元，增加到了2013年的2720万美元。在可预见的未来里，肿瘤免疫治疗领域将充满机遇。

肿瘤免疫治疗研究的复兴

大多数早期临床试验是针对血液肿瘤的，而这些临床试验的研究结果不仅仅给患者带来了福音，同时也开启了一些新的研究方向。Marco Davila于今年1月接受了一份研究工作，在范德比尔特大学医学中心（Vanderbilt University Medical Center，位于田纳西州那什维尔市）开始研究基于T细胞的治疗方法存在哪些潜在有毒副作用；他说：“我们现在所做的，是要确定这种治疗方法的确是一个全新的肿瘤治疗领域。”“这将会带来一系列全新的问题，我们需要用一种非常基础的方式，以及一种转化性方式来评价这些问题。”

该领域一个重要的研究焦点是扩大免疫治疗成功的范围。目前已经成功的临床试验主要是以B细胞作为靶标，而这种白细胞在B细胞性白血病和淋巴瘤中会发生变异。研究人员能够对T细胞进行基因改造，使其能够杀死那些表达CD19蛋白的细胞，而在健康的B细胞和癌变的B细胞中都可以找到CD19。其实这种非特异性的方法是可以被接受的，因为B细胞并不是机体生存所必须的细胞，但是研究者们仍在进行研究，以确定其它肿瘤的靶标，并研发出只会针对癌细胞的治疗方法。他们也试图了解为什么有些患者不会对B细胞性免疫疗法产生反应。

处于萌芽阶段的免疫治疗领域目前正在少数几位关键人物的带领之下蓬勃发展，包括Rosenberg、宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania，位于费城）的Carl June以及德克萨斯大学MD安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center，位于休斯顿）的Laurence Cooper。但是像Davila这样的年轻研究者也加入到该领域的研究之中，由于有各种各样的问题仍有待回答，因此该领域迫切需要拥有各种不同研究背景的科学家参与。

多个切入点

June的一名合作研究者Marcela Maus是宾夕法尼亚大学阿布拉姆森癌症中心（Abramson Cancer Center）转化研究医学事务部的主任，她表示，她们可以通过多个不同的途径进入（到该领域中）——你在研究所中或在博士后期间没必要把自己的研究方向限定在肿瘤免疫治疗上。她列举了一些切入点，例如病毒学、T细胞生物学和肿瘤信号通路等。Maus本身也是在读研究生以后才开始进行该领域的研究的，她在本科期间进行的是大肠杆菌（Escherichia coli）的进化生物学研究。她发现，细菌学中的一些概念（例如选择压力）同样适用于肿瘤，也适用于她现在的研究工作——即T细胞疗法和其他肿瘤治疗方法之间的相互作用。

Joseph Fraietta：“我现在受到两种不同行业文化的熏陶，这可以使我看到两个世界的美好。”

June的博士后Joseph Fraietta在阅读了肿瘤免疫治疗领域中激动人心的研究进展后，就转移了他的研究工作，不再研究HIV了。Rosenberg指出，越来越多的实验室需要一些能够分析肿瘤基因组数据、确定潜在免疫攻击靶点的遗传学家和生物信息学家。他指出，他们已经相当了解免疫学，也对基因组了解甚多，但是直到最近，他们才开始以一种意义更深远的、适用性更强的方式将这两者紧密地结合起来。

那些有兴趣开发肿瘤免疫疗法的研究人员应当慎重考虑这项工作的临床实用性。Rosenberg说：“为了使研究能够解决与患者密切相关的问题，你要么需要接受一些医学培训，要么就应当与接受了医学培训的人进行非常密切的合作。”Ton Schumacher是荷兰癌症研究所（Netherlands Cancer Institute，位于阿姆斯特丹）的研究组负责人，他建议研究人员应当更深入地了解免疫反应，并且知道该如何将其中的概念应用到临床试验中去。肿瘤免疫治疗领域的许多研究人员都获得了硕士-博士联合学位，但是如果研究人员与临床医师紧密合作，确保自己的研究工作与患者的切身利益相关的话，就不需要获取硕士学位了。

肿瘤免疫治疗的前景之所以会如此光明，其中一个原因是：肿瘤免疫治疗是根据每个患者的情况来进行基因改造的，它利用个体自身的T细胞，来特异性地靶向于肿瘤。但是如果肿瘤免疫治疗成功了的话，那么实践者们就需要找到一些有效的方法来扩大生产力——尽管该疗法具有个体化的特性。Sadelain说：“这并不是一个众所周知的制药方法。”“我们现在面临着众多的生产和销售问题，而这些问题都是史无前例的。”

为了帮助解决这些问题，制药公司和生物科技公司正在寻求学术伙伴，这将为青年科学家们获得机遇而铺平了道路。譬如June在几年前利用一种名为嵌合抗原受体（chimaeric antigen receptor，CAR）的基因改造型T细胞进行免疫治疗，在成功地测试了这一免疫疗法后，June就与诺华制药公司（Novartis）进行了合作。从那以后，诺华制药公司与宾夕法尼亚大学在宾夕法尼亚大学校区内联合建立了高级细胞治疗中心（Center for Advanced Cellular Therapies），以便进一步研发CAR技术，而目前诺华制药公司也正在积极地招聘肿瘤免疫治疗领域的研究人员。

位于德克萨斯州休斯顿的贝勒医学院（Baylor College of Medicine）细胞与基因治疗中心（Center for Cell and Gene Therapy）是一家专门从事肿瘤免疫治疗的中心，在去年三月份，该中心的研究人员联合了两家生物科技公司——赛尔基因公司（Celgene，位于新泽西州萨米特市）与蓝鸟生物公司（Bluebirdbio，位于马塞诸塞州剑桥市）。在十二月份，Sadelain与来自于斯隆凯特林癌症纪念中心和其他两家肿瘤研究中心的科学家们一起合作，在华盛顿州西雅图联合成立了Juno Therapeutics公司，该公司将与学术研究者们密切合作，共同研发T细胞疗法。June指出，所有这一切都意味着，博士后如今有机会在大学以外的地方进行研究了。

Lenka Hurton是一名在Cooper实验室中研究该如何提高基因改造型T细胞持久性的研究生；她指出，她希望在完成博士后研究后能够从事制药行业的工作。当了解到诺华等制药公司正在进行招聘时，她倍受鼓舞。她说：“假如临床试验能够继续获得鼓舞人心的研究结果的话，我预测其他公司也将会采取同样的招聘措施。”

对于高校的研究人员而言，与制药行业的合作能够提供极其珍贵的崭露头角的机会和资源。Fraietta参与了宾夕法尼亚大学与诺华制药公司的合作工作，他说：“由于我从事的是一种半学术型、半产业型的博士后研究工作，因此我从中获得了很多的收益。”“我现在受到两种不同行业文化的熏陶，这可以使我看到两个世界的美好。”

转化研究的挑战

肿瘤免疫治疗领域中有许多研究者都一致认为，学术机构中的研究人员应当学会如何在一种可能不支持转化研究的文化和环境中进行此类研究。譬如，学术机构中存在的一些实际问题。开展临床试验所需要的时间通常比常规的基金拨款周期要长——光是临床试验的起步就需要花费两到三年的时间。Maus说：“如果你每年都需要撰写基金申请的话，那么这将会一件非常艰难的事情。”尽管成功研制出一种特效药的试验可以成为强大的事业发展助推器，但它们只是有效疗法的开发性研究中的一小部分而已。尽管非常有必要安全地生产出新治疗药物，但是那些关注于解决难题、产品最优化以及工艺过程开发工作的研究项目往往都难以发表出影响力高的论文，这可能会使那些雄心勃勃的年轻研究者们感到气馁。

Davila是一位新来的教授，正在组建自己的研究团队；他有一个策略可以使自己的研究不偏离轨道。他说：“我坚持朝着几个非常有限的目标进行研究，这几个目标意义深远，将有助于肿瘤免疫治疗领域的发展。”他精心选择了自己的研究项目：开发细胞因子释放综合症（cytokine release syndrome）的动物模型，而细胞因子释放综合症是CAR T细胞治疗的一种潜在致命性副作用。他希望这种方法能够使他在较短的时间范围内完成研究项目，而在这段时间内他还需要在学术环境中发表论文，并获得基金资助。

首先最重要的一点是，免疫治疗方面的研究者们应该关注于如何创建并改良有效的疗法——而不是仅仅追求有趣的研究现象。因此，他们可能再也无法仅仅为了满足追求知识的兴趣，而享受在研究中消磨时光的奢侈了。一直以来他们的目标都是朝着更好的治疗方法不断前进。

因此，Cooper鼓励研究生们通过研究肿瘤免疫治疗领域中最为基础的研究问题，来获得他们的博士学位，然后等进入到博士后期间或更晚，再从转化的角度来进行研究。Maus就是沿着这条轨道发展起来的。她回忆道：“作为一名研究生，我实在没办法直接进行转化方面的研究。”“当时我还觉得很沮丧，但是现在我已经意识到了：关注基础科学其实真的是非常重要的。”到目前为止，Maus和其他能够平衡这些优先级的研究者们都获得了事业上的大丰收。Cooper说：“对于那些涉足该领域研究的年轻科学家而言，此时此刻是绝佳的时机。”