盘点：肺癌近期重要研究一览

【1】BRAF突变种类对BRAF突变肺癌预后的影响

根据信号传导机制和激酶活性可以将BRAF突变分为不同类别：V600-突变激酶激活单体（I类），激酶激活二聚体（II类）和激酶失活异二聚体（III类）。BRAF突变非小细胞肺癌（NSCLC）中不同突变种类与疾病特征之间的关系尚未得到充分研究。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章研究这一问题。作者回顾性分析了2005年至2017年在2个中心接受治疗的BRAF突变NSCLC患者，以确定临床病理特征，化疗无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究最终纳入236例BRAF突变NSCLC患者（I类n = 107，II类n = 75，III类n = 54）。与I类相比，患有II类或III类突变的患者更可能出现脑转移，化疗PFS更短。II类和III类的OS较短。然而，这种差异是由于I类患者胸外转移较少且靶向治疗使用率较高所致。当接受靶向治疗的患者和仅有胸部转移的患者被排除时，在3个不同类别的OS没有差异。文章最后认为，BRAF突变NSCLC是一种异质性疾病，包括3种不同的类别。II类和III类侵袭性更强，导致预后不良。II类和III类肿瘤的独特生物学特征表明，针对不同种类进行有效靶向治疗可能是必需的。

【2】T-DM1治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌

HER2靶向治疗并不是HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。近期一篇文章，研究HER2靶向抗体-药物偶联物T-DM1在接受过治疗的晚期HER2过表达NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入的患者患有HER2过表达的NSCLC，接受过铂类的化疗且存在EGFR突变或ALK基因重排的情况下接受过靶向治疗。根据HER2 IHC（2 +，3 +）将患者分为不同队列。所有患者均接受每3周静脉注射T-DM1 3.6 mg / kg治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点是RECIST v1.1确定的总体反应率（ORR）。共49名患者接受T-DM1治疗（29 IHC 2 +，20 IHC 3+）。在IHC 2+队列中未观察到治疗反应。在IHC 3+队列中观察到4例部分反应。IHC 2+和3+队列的临床获益率分别为7％和30％。出现治疗反应的患者反应持续时间为2.9，7.3，8.3和10.8个月。两个队列的中位无进展生存期和总生存期相似。4例出现治疗反应的患者中有3例具有HER2基因扩增。文章最后认为，T-DM1在HER2过表达（IHC 3+）晚期NSCLC患者中具有活性。需要对HER2通路改变进行更多的研究以寻找NSCLC中T-DM1治疗的目标人群； HER2 IHC作为单一参数不是充分的预测生物标志物。

【3】HIF-1α增加Sema4D的表达和分泌，抑制肺癌骨转移中的成骨

大多数肺癌骨转移的特征是溶骨性破坏，并且成骨细胞活性显著降低，表明缺氧可能在该过程中起关键作用，但潜在的机制仍然未知。Semaphorin 4D（Sema4D）是最近发现的成骨抑制因子，在肺癌中的表达水平很高。在这里，CoCl2诱导的缺氧通过诱导HIF-1α-而非HIF-2α依赖性方式的Sema4D的表达和分泌显著增强肺癌细胞条件培养基对成骨细胞分化的抑制作用。此外，HIF-1α通过与Sema4D启动子中的碱基1171至798结合而直接调节Sema4D表达。此外，缺氧通过以HIF-1α依赖性方式上调肺癌中的解整合素和金属蛋白酶17（ADAM17）表达来增加Sema4D分泌。在来自49名肺癌患者的骨转移样本中，Sema4D和ADAM17表达与HIF-1α表达明显相关，并且与差的分化状态和溶骨性骨破坏强相关。总之，该研究结果表明，HIF-1α诱导的Sema4D表达和分泌通过抑制成骨细胞分化在肺癌溶骨性骨转移中起重要作用，从而提供了通过靶向成骨细胞治疗骨转移的潜在策略。

【4】小泛素样修饰物/sentrin特异性肽酶1是非小细胞肺癌预后不良的危险因素

SUMO/sentrin特异性肽酶1 (SENP1)与癌细胞的耐辐射相关，且在非小细胞肺癌(non - small cell lung cancer, NSCLC)中上调。本研究旨在探讨SENP1与NSCLC肿瘤化疗耐药的相关性。研究人员采用免疫组化和实时定量PCR (qRT - PCR)方法检测Sentrin特异性肽酶1的表达谱。采用qRT PCR检测SENP1 mRNA的相对表达水平。根据实体瘤疗效评价标准评价放化疗的疗效。采用qRT PCR和免疫化学方法检测非小细胞肺癌组织中SENP1 mRNA和蛋白的过表达情况，并与邻近非肿瘤组织进行比较。结果显示，基于放化疗的应答率，发现SENP1表达较高的NSCLC患者对放化疗的完全应答率较低，部分和非部分应答率较高。在整体生存分析中，研究人员发现与低表达SENP1的患者相比，高表达SENP1的患者生存时间明显缩短。在多变量Cox回归模型中，发现SENP1过表达、TNM分期、淋巴结转移是NSCLC预后不良的独立危险因素。SENP1过表达导致NSCLC放化疗耐药。研究表明，SENP1过表达可作为NSCLC预后不良的危险因素之一。

【5】T-DM1治疗HER2过表达转移性非小细胞肺癌

HER2靶向治疗并不是HER2阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗方案。近期发表了一篇文章，研究HER2靶向抗体-药物偶联物T-DM1在接受过治疗的晚期HER2过表达NSCLC患者中的疗效和安全性。研究纳入的患者患有HER2过表达的NSCLC，接受过铂类的化疗且存在EGFR突变或ALK基因重排的情况下接受过靶向治疗。根据HER2 IHC（2 +，3 +）将患者分为不同队列。所有患者均接受每3周静脉注射T-DM1 3.6 mg / kg治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。共49名患者接受T-DM1治疗（29 IHC 2 +，20 IHC 3+）。在IHC 2+队列中未观察到治疗反应。在IHC 3+队列中观察到4例部分反应。IHC 2+和3+队列的临床获益率分别为7％和30％。出现治疗反应的患者反应持续时间为2.9，7.3，8.3和10.8个月。两个队列的中位无进展生存期和总生存期相似。4例出现治疗反应的患者中有3例具有HER2基因扩增。文章最后认为，T-DM1在HER2过表达（IHC 3+）晚期NSCLC患者中具有活性。需要对HER2通路改变进行更多的研究以寻找NSCLC中T-DM1治疗的目标人群； HER2 IHC作为单一参数不是充分的预测生物标志物。