Science:皮肤驻留记忆性T细胞的形成机制
2019-11-09 不详 网络
一次成功的免疫应答可以诱导出一定量的记忆性T细胞，机体再次遭遇相同的病菌时，这些记忆性T细胞就可以迅速反应，杀伤病菌，保护机体。一些记忆性T细胞可以随着血液和淋巴液在机体各个组织器官中循环往复，而另一些则固定存在于外周某特定器官组织，其中，就包括特异性驻留于表皮层的CD8+组织驻留性T细胞（eTRM 细胞）。这些细胞时刻戒备，接受指令，随时出击。
一次成功的免疫应答可以诱导出一定量的记忆性T细胞，机体再次遭遇相同的病菌时，这些记忆性T细胞就可以迅速反应，杀伤病菌，保护机体。一些记忆性T细胞可以随着血液和淋巴液在机体各个组织器官中循环往复，而另一些则固定存在于外周某特定器官组织，其中，就包括特异性驻留于表皮层的CD8+组织驻留性T细胞（eTRM 细胞）。这些细胞时刻戒备，接受指令，随时出击。
eTRM 细胞的诱导成熟需要TGF-β这一分布广泛，功能多样的细胞因子。外周组织中蕴含丰富的TGF-β，但是，它们是否行使功能，则由它们是否由前体转变为成熟状态并分泌出胞外所决定。那么，TGF-β的成熟分泌机制如何，它们又是如何影响eTRM 细胞的呢？
近日，美国哈佛大学Thorsten Mempel研究组在Science杂志上发表题为Migratory DCs activate TGF-β to precondition na？ve CD8+ T cells for tissue-resident memory fate的文章，应用小鼠皮肤感染模型，发现TGF-β可以将初始CD8+T细胞诱导为eTRM 细胞，这一过程发生于淋巴结，而不是脾脏之中。而且，这一过程主要依赖于由表皮游离至淋巴结的树突状细胞（Migratory Dendritic cells，简称DCs）的alpha v型整合素以及一型主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex class I，简称MHC-1）。
因为TGF-β只有与整合素（Intergrin）相结合后，才能发挥其生物学功能，而alpha v型整合素高表达于免疫系统之中，所以，作者首先确定，是否是alpha v型整合素影响了TGF-β的功能。作者构建了在CD11c+DCs中特异性敲除alpha v型整合素的小鼠，发现与野生型同窝对照小鼠相比，敲除鼠表皮层的CD8+T细胞数目明显降低，而真皮层其数目没有明显变化，并且，其它各类皮肤驻留免疫细胞的数目和比例也没有变化。
接下来，作者采用小鼠DNA疫苗等皮肤感染模型，发现与正常状况类似的，在alpha v型整合素敲除鼠中，CD8+T细胞的数目比例仍旧显着低于野生型小鼠。这些结果说明，是DCs中的alpha v型整合素参与eTRM细胞的发育成熟，一旦敲除，eTRM就会受到影响。
但是，奇怪的是，作者发现eTRM细胞的成熟，既不依靠存在于皮肤引流区淋巴结DCs所表达的alpha v型整合素，也不依赖于皮肤之中DCs的。而在正常情况下，处于静息期的初始CD8+T细胞若与表达alpha v型整合素的DCs遭遇，那么，处于免疫活化后eTRM细胞则会迅速形成。通过染色质开放性测序技术，作者发现，表达alpha v型整合素的DCs所介导的TGF-β信号通路应答最为迅速，并且与eTRM的形成密切相关。另外，作者发现，在没有淋巴结和阻断DCs由皮肤迁移至淋巴结后，TGF-β的功能以及eTRM细胞的形成受到了显着的影响。上述这些结果说明，alpha v型整合素（DCs）—>TGF-β —> eTRM这一过程发生在淋巴结之中。
最后，作者研究了DCs作为主要的抗原递呈细胞之一，其MHC是否在eTRM发育过程中起到作用。作者发现，如果alpha v型整合素和MHC-1表达于不同的DCs，那么eTRM的发育就会受到影响，也就是说，eTRM的发育成熟，需要MHC-1所介导的DCs与初始CD8+T细胞直接接触。
这篇文章给出了eTRM发育成熟的具体机制。在正常情况下，初始CD8+T细胞通过DCs，由非淋巴组织向淋巴结迁移，并为发育为eTRM做好准备。这些DCs通过直接接触，活化的TGF-β并将其直接输送给初始CD8+T细胞，诱导其发育成熟。这篇文章的亮点在于，通常学界认为，初始T细胞在受到刺激诱导后，可以发育为不同类型的成熟T细胞，而作者发现，初始CD8+T细胞，在与DCs作用时，已经做好了发育为eTRM的准备，而不会再转变为其它类型细胞。这可能是悖论，也可能是创新。
原始出处：
Mani V1,2, Bromley SK1,3, Aijo T4, et al.Migratory DCs activate TGF-β to precondition na?ve CD8+ T cells for tissue-resident memory fate.Science. 2019 Oct 11;366(6462). pii: eaav5728. doi: 10.1126/science.aav5728.
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