Nature Biomedical Engineering：一种新策略打尽所有癌症相关DNA、RNA和蛋白质
2017-11-07 佚名 生物通
今天著名学术期刊《Nature Biomedical Engineering》发文报道，一种全新的治疗策略几乎横扫所有类型癌细胞。
今天著名学术期刊《Nature Biomedical Engineering》发文报道，一种全新的治疗策略几乎横扫所有类型癌细胞。
西北大学工程学院的生物医学工程教授Vadim Backman剑走偏锋，意外发现通过控制细胞染色质结构，决定哪些基因表达或被抑制，能防止癌症发展出耐药性。这是一种釜底抽薪的策略，如果癌细胞不能进化抵抗化疗，在药物的进攻下它们很快就会死亡。
染色质对癌症有什么用？
Backman教授说：“这么艰难的环境，癌细胞是怎么生存下来的？仔细想一下，是不是所有癌症都拥有着惊人的应变能力，进化和适应是它们每日每夜面对危险时所使用的唯一武器。”
Backman的目标不在于发现新药或治疗方法，而是致力于夺取癌症赖以躲避攻击的关键武器——通过调节染色质阻止癌症的适应性行为。
“如果把遗传基因比作硬件的话，染色质就是软件，”Backman说。“癌症这种复杂疾病并不依赖于某个单基因的行为，相反，它们取决于成千上万个基因之间精细而复杂的相互作用。因此，靶向染色质，我们就能以全局模式调节基因表达。”
Backman团队发现癌细胞染色质的堆积密度能产生可预测的基因表达变化，包装压缩越不均匀的癌细胞越有可能在化疗下存活，包装压缩约均匀、越保守的细胞死亡的可能性越大。结果就是，只看染色质结构，就能预测细胞能否生存下来。
去年，Backman实验室开发了一种叫分波光谱（Partial Wave Spectroscopic，PWS）显微镜的成像技术，可在20-200nm分辨率尺度实时研究活细胞染色质，让癌细胞形成时染色质的转变无处遁形。分子动力学模拟专家Igal Szleifer还为它建立了一个染色质对不同刺激反应的模型。
基因组表达的鸿篇巨制
自从人类基因组被解码后，涌现出许多针对某些基因的靶向药物，目的是敲除或打开这些基因。“我们人类大约有2万个基因，计算一只细胞具备的基因组表达状态绝对是个天文数字，”Backman说。
基因和其状态的可能排列组合数目惊人，改变一个基因不会给你带来癌症，也不可能治愈癌症，以至于单纯阻止一个基因的策略很难完全治愈癌症这般复杂疾病。宏基因组学（macrogenomics）也许能解决这个问题。
染色质重置
正如前文所说，DNA是硬件，染色质是软件。通过改写软件，就能重启硬件。关键是如何重写染色质？Backman团队发现可以通过改变细胞核内电解质（electrolytes）控制染色质。
他们筛选了多种现成药物化合物，最终确定了两种药物塞来昔布（Celecoxib）和地高辛（Digoxin），它们是经FDA批准的用于治疗关节炎和心脏病的免疫制剂，都有改变染色质压缩密度的副作用。
结合了这两种化合物的新治疗策略被称作“染色质保护治疗（Chromatin Protection Therapeutics，CPT）”或CPT化合物。在PWS监测下，研究人员观察到CPT对7种不同类型的培养癌细胞都有惊人作用。
“只要2-3天，癌细胞将近全军覆没！虽然CPT不能直接杀死细胞，但它阻止了癌细胞的实时应变能力，僵住了的癌细胞只有死路一条。”
“基因的改变是永久性的，染色质的调制更像是软件，顾名思义，它可以逆转。你可以重编程一个神经元，也可以消除这种刺激让它回到初始状态。”
研究团队即将开展有关CPT疗法的动物模型试验。如果在体内染色质的结构也能被药物操纵，这项技术将拥有难以想象的前景，包括通过使正常细胞更具可塑性和适应性，治疗动脉粥样硬化、阿尔兹海默症，延长干细胞寿命或将正常细胞转化为干细胞。这很可能将改变医学未来。
原始出处:
Luay M. Almassalha, Greta M. Bauer, Wenli Wu,et al. Macrogenomic engineering via modulation of the scaling of chromatin packing density.Nature Biomedical Engineering (2017) doi:10.1038/s41551-017-0153-2
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