盘点：膀胱研究盘点

膀胱是一个储尿器官。在哺乳类，它是由平滑肌组成的一个囊形结构，位于骨盆内，其后端开口与尿道相通。膀胱与尿道的交界处有括约肌，可以控制尿液的排出。膀胱为锥体形囊状肌性器官，位于小骨盆腔的前部。膀胱癌是指发生在膀胱黏膜上的恶性肿瘤。是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一。占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，而在西方其发病率仅次于前列腺癌，居第2位。2012年全国肿瘤登记地区膀胱癌的发病率为6.61/10万，列恶性肿瘤发病率的第9位。膀胱癌可发生于任何年龄，甚至于儿童。其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。2004年WHO《泌尿系统及男性生殖器官肿瘤病理学和遗传学》中尿路系统肿瘤组织学分类中膀胱癌的病理类型包括膀胱尿路上皮癌、膀胱鳞状细胞癌、膀胱腺癌，其他罕见的还有膀胱透明细胞癌、膀胱小细胞癌、膀胱类癌。其中最常见的是膀胱尿路上皮癌，约占膀胱癌患者总数的90%以上，通常所说的膀胱癌就是指膀胱尿路上皮癌，既往被称为膀胱移行细胞癌。梅斯医学小编整理了近期膀胱疾病的研究进展，与大家一起分享学习！

【1】Sci Rep：Piwi-like 和2蛋白的表达水平是肌肉侵入性上皮膀胱癌患者的预后因子 

Piwi-like蛋白在多细胞生物中对干细胞的维持和自我更新是必要的。最近，有研究人员使用组织芯片技术通过免疫组化技术（IHC）分析了Piwi-like1和Piwi-like2蛋白在95名肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）患者样本中的表达情况。

研究发现，免疫反应评分（IRS）阐释了37名和45名患者是Piwi-like1和Piwi-like2阳性（IRS>2）。IHC结果与临床病理和生存数据相关。Piwi-like1和Piwi-like2蛋白的表达相互间以及与淋巴结转移和CK20和GATA3表达呈现正相关关系。另外，Piwi-like1和Piwi-like2蛋白与疾病特异性生存（DSS）、复发、Ki67/MIB1增殖指数以及CK5表达呈现负相关关系。更多的是，研究人员还发现Piwi-like1蛋白与不良的DSS正相关，并且在多变量Cox分析中是DSS的独立预后因子（RR=2.16； P=0.011）。Piwi-like2蛋白与DSS、无复发生存（RFS；P=0.040）呈现正相关（P=0.008），在多变量Cox分析中，Piwi-like2蛋白是DSS（RR=2.46； P=0.004）和RFS（ RR=3.0； P=0.003）的一个独立预后因子。最有意思的是，在基础类型患者亚群中（CK5+/GATA3），Piwi-like2蛋白与更差的DSS、OS和RFS（P<0.001， P=0.004 and P=0.05）正相关。在多变量分析中，Piwi-like2蛋白是DSS（RR=12.70； P=0.001）、OS (RR=6.62；P=0.008)和RFS (RR=13.0； P=0.040)的独立预后因子。

最后，研究人员指出，Piwi-like1和Piwi-like2蛋白与临床病理因子和生存正相关。这2种Piwi-like蛋白可以作为MIBC患者的生物标记。

【2】Sci Rep：EZH2表达的增加表明膀胱上皮恶性肿瘤的可能

最近，有研究人员尝试更好的鉴定中国人口中上皮恶性肿瘤（UC）根治性膀胱切除术（RC）后的长期治疗结果，并且调查了EZH2蛋白的表达水平与UC患者的临床病理参数和治疗结果的关系。

研究包括了189名中国UC患者，并通过免疫组化染色对EZH2蛋白的表达水平进行相对定量。研究发现，那些经历RC的患者的5年癌症特异性生存（CSS）和总生存分别为69%和61%。EZH2在UC中的表达要比正常上皮中更高，并且与肿瘤阶段（p=0.001）和肿瘤等级（p=0.001）呈现正相关关系；并且与那些没有转移的阴性案例相比，那些伴随淋巴结转移的患者EZH2表达水平提高（p=0.018）。Kaplan-Meier分析表明了更高的EZH2表达与显著更短的经历RC患者的CSS和OS相关。在单变量分析中，高EZH2蛋白表达同样与更差的CSS（HR=3.51； p=0.037）和OS（HR=2.15； p=0.047）相关，但是只有淋巴结入侵在多变量模型中还具有CSS的预测价值。

最后，研究人员指出，他们的研究表明了那些进行RC的UC患者的治疗结果是可接受的。临床上讲，他们的回顾性研究表明了EZH2水平可以用于鉴定UC患者中更具有侵入性的表型，改善了对预后的认知。

【3】Clin Cancer Res：PRMT5环状RNA促进膀胱尿路上皮癌转移 

环状RNA（circRNAs）是一类新的非编码RNA，在人类癌症的发病机制中引起了很多关注。然而，circRNA在肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT）中的作用仍不清楚。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，寻找调节膀胱尿路上皮癌（UCB）细胞EMT的新型circRNA，并探讨其在UCB中的调节机制和临床意义。

作者首先使用circRNA芯片在匹配的UCB和正常组织中筛选circRNA表达谱，然后研究在大量UCB患者中上调的circRNA（circPRMT5）的临床意义。还进一步研究了circPRMT5在UCB细胞EMT中的功能和潜在机制。此外作者通过自己研究机构和癌症基因组图谱（TCGA）的两个独立队列评估了circPRMT5对miR-30c及其靶基因SNAIL1和E-钙粘蛋白的调节作用。研究结果表明，circPRMT5的上调表达与临床分期较晚呈正相关，而UCB患者的预后更差。circPRMT5通过miR-30c促进了UCB细胞的EMT。来自两个独立UCB队列的临床分析表明circPRMT5 / miR-30c / SNAIL1 / E-钙粘蛋白途径对于支持UCB进展是必需的。重要的是，我们发现circPRMT5在UCB患者的血清和尿外泌体中上调，并且与肿瘤转移显着相关。

文章最后认为，CircPRMT5在促进UCB细胞的EMT和侵袭性方面发挥关键作用，并且是该疾病的预后生物标志物，circPRMT5可作为UCB患者的治疗靶点。

【4】Clin Cancer Res：ctDNA早期降低预测肺癌和膀胱癌患者预后 

免疫治疗改变了许多实体瘤的治疗方法，一些患者得到了长期的临床获益，但如何鉴别此类患者仍不清楚。血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）中检测到的体细胞突变可以是疾病进展，治疗的反应以及原发性和转移性病变的指标。因此，ctDNA分析可以作为肿瘤负荷监测有价值的非侵入性且肿瘤特异性方法。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章，研究了如何使用ctDNA预测durvalumab（一种抗PD-L1疗法）的患者生存情况。

研究使用了28名非小细胞肺癌（NSCLC）患者组成的发现队列和两个验证队列，分别由72例非小细胞肺癌患者和29例尿路上皮癌患者组成。通过靶向测序在ctDNA中评估了73个基因中体细胞突变的变异等位基因频率（VAF），将ctDNA变化与临床结果相关联。研究结果表明，96％的患者检测到体细胞变异。VAF的变化先于影像学反应，6周时VAF降低的患者肿瘤体积减少更多，无进展生存和总生存期更长。

文章最后认为， ctDNA VAF变化与NSCLC和UC患者的治疗持续时间，抗肿瘤活性和临床结局密切相关。治疗早起ctDNA VAF的减少可能是免疫治疗长期获益的有效预测因素。前瞻性研究进一步验证这一结果，并发掘利用ctDNA早期改变指导治疗决策的临床价值。

【5】Clin Cancer Res：膀胱癌化疗耐药关键分子机制 

膀胱癌是我国男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤，化疗是膀胱癌最主要的治疗手段之一，化疗早期能使肿瘤缩小，但后期因出现化疗耐药而导致肿瘤再次复发和无法控制，因此化疗耐药是膀胱癌复发和治疗失败的主要原因，也是临床的关键难题。目前国内外研究表明肿瘤干细胞是肿瘤发生、发展、耐药和复发的关键。因此，阐明膀胱癌干细胞调控化疗耐药的分子机制，寻找特异性干预靶点是膀胱癌研究的核心问题。

研究发现，通过基因芯片鉴定膀胱癌干细胞相关的lncRNAs，发现lncRNA LBCS在膀胱癌干细胞和癌组织中明显低表达，临床相关性分析发现LBCS与分级、分期呈负相关，与总体生存和无疾病生存呈正相关，是生存预后的独立预测因子。体内外的功能学实验发现LBCS能抑制膀胱癌干细胞的干性、成瘤和化疗耐药。机制研究发现LBCS能结合并介导hnRNPK和EZH2形成复合物，并募集该复合物到SOX2启动子上调控H3K27me3，从而抑制干性基因SOX2的表达。进一步研究表明SOX2在膀胱癌中高表达，与高分级和预后不良密切相关，SOX2是促进膀胱癌细胞的干性和化疗耐药的关键基因。

最后，研究人员指出，他们的首次发现lncRNA LBCS在膀胱癌干细胞的自我更新和化疗耐药中发挥重要的抑癌基因作用，上调LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化疗敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2调控轴有望成为干预膀胱癌化疗耐药的新治疗靶点。本研究为靶向膀胱癌干细胞治疗和提高膀胱癌化疗敏感性提供科学依据和新思路。