Cancer Res:二甲双胍或能消除癌细胞干性！川大和UCSD科学家发现，二甲双胍可以直接作用于癌起始细胞，或可用于癌症的预防
2019-07-21 奇点糕 奇点网
来自四川大学华西口腔医学院的陈谦明教授团队，联合加州大学圣迭戈分校Moores癌症中心（UCSD）的Scott M. Lippman和J. Silvio Gutkind团队，在一项研究中发现：二甲双胍可直接作用于头颈癌细胞的起始细胞，消除它的干细胞特性，阻止其恶变为癌症。
来自四川大学华西口腔医学院的陈谦明教授团队，联合加州大学圣迭戈分校Moores癌症中心（UCSD）的Scott M. Lippman和J. Silvio Gutkind团队，在一项研究中发现：二甲双胍可直接作用于头颈癌细胞的起始细胞，消除它的干细胞特性，阻止其恶变为癌症。
二甲双胍的可能功效（diabetologia-journal.org）
2005年，邓迪大学Josie M M Evans团队在BMJ上发文称：在分析了苏格兰地区31万人的数据后发现，与使用其他药物治疗的2型糖尿病患者相比，使用二甲双胍治疗与癌症发病率下降23%相关。
这篇论文在医疗圈引起了轩然大波，也开创了二甲双胍抗癌的先河。
随后，很多研究得到了二甲双胍的使用与糖尿病患者的癌症发病率和死亡率降低有关的结论。
由于二甲双胍的降糖和控制胰岛素水平的作用，很容易想到这就是二甲双胍防癌抗癌的作用机制。去年，复旦大学生物医学研究院石雨江教授课题组就发现，高血糖搞乱了癌症相关基因TET2的“开关”状态，促进了癌症的发生。
也有研究表明，二甲双胍降糖的本职工作，不是唯一的抗癌机制，因为在不肥胖、没有胰岛素抵抗的动物模型中，二甲双胍也表现出抗癌效果。
已经被证实的二甲双胍作用机制（doi:10.1007/s00125-017-4342-z）
那二甲双胍抗癌究竟是降糖带来的，还是直接作用于癌细胞本身？
陈教授团队想弄明白这个问题。
作为口腔医学专家，陈教授团队选择的试验对象是头颈鳞癌。
头颈鳞癌的五年生存率在63%左右，这个数据保持了几十年没有改变过。这主要是因为检测和治疗滞后，而且一旦肿瘤转移，晚期头颈鳞癌基本没什么好的治疗方法。因此，头颈鳞癌的早期预防和化学预防非常重要。
而且，已经有大型回顾性分析和广泛的实验室研究结果表明，二甲双胍可能对头颈鳞癌有预防作用。
因此用头颈鳞癌研究二甲双胍的抗癌机制，也是个不错的选择。
为了研究二甲双胍对癌细胞的直接作用。研究人员巧妙地在头颈鳞癌细胞中转入了对二甲双胍不敏感的酵母线粒体NADH脱氢酶（NDI1）。
紧接着第一步，研究人员用二甲双胍分别处理了携带NDI1的癌细胞和正常的癌细胞，结果正常细胞的基础细胞耗氧率降低，而表达NDI1的癌细胞则没有。这表明，二甲双胍通过影响靶向头颈鳞癌细胞的线粒体复合物I，影响细胞的代谢。
然后，他们又证实，之前就已经发现的二甲双胍激活AMPK，抑制mTORC1信号传导的降糖机制，也是通过二甲双胍靶向线粒体复合物I导致的。
而且，二甲双胍的对细胞增殖的影响，以及它的抗癌活性都是依赖于线粒体复合物I。
二甲双胍作用机制
最后，研究人员从癌细胞基因表达层面分析了二甲双胍对癌细胞的影响。
发现二甲双胍降低了与细胞周期和MYC/E2F靶标相关的基因的表达，还有一些与胚胎细胞多能性有关的基因的表达也受到影响。
不仅如此，与Wnt/βcatenin，TGFβ和Notch信号通路相关的基因的的表达也被抑制，而这些通常都参与维持癌症干细胞的自我更新。
更重要的是，他们还发现到长期使用二甲双胍会诱导鳞状细胞分化，表现为角质形成和鳞状分化标记物CK10的高阳性。这也意味着，二甲双胍会消除癌细胞的干性。而大量的研究表明，癌细胞的干性与预后差密切相关。
在表达NDI1的癌细胞中，二甲双胍就失去了抑制癌细胞生长，以及促进癌细胞分化的能力。
基于以上数据，研究人员认为，这些结果表明二甲双胍降低了癌症干细胞程序的表达，并引发癌细胞的分化，因此支持二甲双胍可直接作用于头颈癌起始细胞。
二甲双胍对人体的影响（doi： 10.1007/s00125-017-4342-z）
这个研究结果对于二甲双胍治疗癌症临床研究的开展非常有意义。对于高危的易患癌人群，可以考虑早期预防癌症的发生；而对于接受手术治疗的癌症患者而言，开展预防癌症复发的临床研究也是非常有价值的。
实际上，作为一个年近百岁的老药，二甲双胍的临床使用非常广泛，而且价格相对比较便宜。
因此，自打科学家发现他有抗癌的潜力之后，就成为研究热点。
尽管，近15年来关于二甲双胍的抗癌机制研究的比较多，流行病学数据也不少，但临床的转化还没有看到非常让人满意的效果。或许我们还没有找到二甲双胍抗癌的关键所在，因此，无论如何，大家不要盲目尝试。
原始出处：Wu X1, Yeerna H1, Goto Y1, et al. Metformin inhibits progression of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma by acting Directly on Carcinoma Initiating Cells. Cancer Res. 2019 Jul 10.
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比喻图片很形象
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二甲双胍，神药！
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