多重耐药革兰氏阴性菌感染的治疗
2019-07-11 李迎 张剑 重症医学
在危重症患者，多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）感染的治疗面临很多挑战。虽然应该尽快给予有效的治疗。但是，对许多抗菌素类的耐药性几乎总是会降低充分的经验覆盖的可能性，并可能产生不利的后果。现有患者的用药史和当地微生物流行病学的最新信息，对决定MDR-GNB的基线风险及和指导经验性治疗选择很重要。目的是避免治疗不足或治疗过度。快速诊断和实验室流程对于预测诊断和快速缩窄抗生素谱都是最重要的。目
在危重症患者，多重耐药革兰氏阴性菌（MDR-GNB）感染的治疗面临很多挑战。虽然应该尽快给予有效的治疗。但是，对许多抗菌素类的耐药性几乎总是会降低充分的经验覆盖的可能性，并可能产生不利的后果。现有患者的用药史和当地微生物流行病学的最新信息，对决定MDR-GNB的基线风险及和指导经验性治疗选择很重要。目的是避免治疗不足或治疗过度。快速诊断和实验室流程对于预测诊断和快速缩窄抗生素谱都是最重要的。目的是降阶梯治疗，并与抗生素管理工作原则一致。虽然在地区、医院甚至单个病房有很大的变化，但是耐碳青霉烯类肠杆菌，铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌已在全世界越来越被高频率的报道。近些年，新的治疗选择，例如头孢他啶/阿维巴坦、美罗培南/法硼巴坦、头孢洛扎/他唑巴坦、普拉唑嗪和埃拉瓦环素（新型四环素类）已经能获得。其他也很快就能获得。这为有效控制由这些菌引起的严重感染提供了一些期待已久的资源。但是，他们的优化利用在未来长期需要得到保障，是为了尽可能延迟耐药的出现和传播直至出现新药。尽管取得重大进展，在危重病人，剂量和持续时间的药代动力学/药效动力学的最优化仍有一些需要进一步研究的不确定部分，也应该考虑将耐药选择作为主要终点。在不久将来，严重MDR-GNB感染的危重患者的治疗不但需要专家和复杂的临床推理，当然要考虑目标人群的特质，还要有充分经验性覆盖的需求，以及考虑到MDR-GNB不同的耐药机制，对新型抗生素越来越多特殊的酶水平作用的需求。
摘要
在过去的15年，因为多重耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）的选择和扩散，危重症专家和感染性疾病咨询顾问对于ICU严重感染危重患者的治疗早已面临着新的特殊挑战。
实际上，尽管耐药的发展自一开始就与抗菌治疗相伴，但只是在近些年GNB才开始以不可忽略的数量显示对常用抗生素共同耐药。这迫使临床医师去思考将药物和受损的活动联合的治疗方案，和/或再发现旧药的最适药代动力学和毒性问题。这些均没有高水平证据来指导床旁决策。幸运的是，这种情况最近已经开始改变了。因为对一些MDR-GNB例如耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）和耐碳青霉烯假单胞菌（CRPA）具有强抗菌作用的新药被引进市场。
尽管如此，新药的实用性并不意味着一种简单和成功的治疗，有几个原因：（1）大多数新药抗CRAB作用仍有不良反应，（2）新型β内酰胺/β内酰胺酶抑制因子（BL-BLI）的抗CRE作用是依赖于耐碳青霉烯类的碳青霉烯酶类型的。（3）新型抗生素耐药已经开始出现，新型抗生素应该避免被广泛应用，这是为了缓解将来抗性进一步发展后的选择压力。（4）另一方面，为了不延误积极治疗，充分覆盖MDR在有严重感染和MDR风险因素的危重病人中应该得到经验性的保证。存在这么多因素，MDR-GNB感染的危重症患者的治疗已经成为一件很复杂的任务，这需要专门知识，还有患者病史和当地微生物流行病学的不断更新，这是为了迅速识别MDR-GNB风险以及所涉及的最可能的耐药药物。
在应用β内酰胺（一些已经可以获得例如头孢他啶/阿维巴坦，头孢洛扎/他唑巴坦和美罗培南/法硼巴坦，一些在不久将来也将能获得）治疗严重MDR-GNB感染的新可能性来看，后面的因素是很重要的。这样就不可避免的提出来一个问题，即可疑耐药决定因素的类型（例如碳青霉烯酶类型）是否应该不止是指导更好药物的选择能够施行，也要指导升级或降级的决定，这也是为了在酶水平完成抗菌管理工作目标。
在这篇综述中，我们讨论现在和将来ICU严重MDR-GNB感染危重患者的治疗方法。
方法
作为这篇叙事性综述的基础，首先在PubMed/MEDLINE数据库使用不同的相关关键词组合（例如ICU、阴性、治疗、管理、新型抗生素、新药、假单胞菌、不动杆菌、克雷伯氏菌、MDR）进行文献检索。后来，探讨文献，进行进一步重复研究：（1）在危重症患者MDR-GNB现有的治疗选择（2）在危重症患者MDR-GNB进一步的治疗选择。
在危重症患者MDR-GNB现有的治疗选择
目前应用的治疗严重MDR-GNB感染危重患者的药物的最主要特征在下面几个段落做了简要介绍。图一所示是一个指导应用目前可得到的药物治疗严重MDR-GNB感染危重患者的可能的临床推论的举例。
多粘菌素类
多粘菌素作用类似GNB外薄膜的清洁剂，可抑制细菌活动。可获得的应用于人体的是粘菌素（多粘菌素E）和多粘菌素B。当他们仍经常是（有时是唯一）CRE，CRPA，CRAB的可靠选择时，在过去几年经常被用于治疗MDR-GNB感染。现在，他们仍然作为CRAB感染的一线治疗选择（在更多有效药物审批期间）。然而治疗CRE和CRPA 的可用的新型药物无论何时都应该是优先的，因为潜在的多粘菌素相关的肾毒性或者次优浓度（尤其在肺部）风险。此外，耐药增加的这种令人担心的趋势在一些国家已经被报道（例如意大利和希腊）。因此，使用多粘菌素在剂量和适应症方面应该尽可能达到最佳，这是为了既能达到最好效果又能抑制进一步多粘菌素耐药的出现。因此，一项国际共识文件最近已经被提出，是为了在多粘菌素仍很重要的时候，指导它在所有情况下（如CRAB感染，对新药BL-BLI耐药的CRE和CRPA）的合理使用。
氨基糖甙类
氨基糖甙类是浓度依赖性的杀菌药物，可以抑制细菌的S30核糖体亚基形成。它在近些年已经被频繁使用来治疗各种耐碳青霉烯类GNB，也在耐多粘菌素时被频繁使用。但是，与多粘菌素相似，两个因素阻碍了传统氨基糖甙类抗生素（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素）在治疗MDR-GNB感染的有效使用：（1）潜在肾毒性和降低的肺内浓度（2）耐药的增加速率。考虑到后者，相反的是普拉唑嗪在人体的低耐药率已经被报道。普拉唑嗪是西索米星的氨基糖甙类衍生物，保留了抗氨基糖甙类修饰酶的稳定性。它在人体内作用似乎抗CRE高于抗CRPA和CRAB。尽管可能耐药已经在一些产NDM-1 CRE中被描述。这是经这些菌株普拉唑嗪钝化甲基转移酶共表达确认过的。普拉唑嗪是目前经食品和药物管理局（FDA）审批的用来治疗复杂复杂尿路感染（cUTI）的。这是基于3期EPIC试验的结果。此试验显示了普拉唑嗪和美罗培南优越性的对比。一个较小的随机研究中显示，对于严重CRE感染患者，接受普拉唑嗪治疗的比那些接受粘菌素加上替加环素或美罗培南的死亡率低。尽管证据没有被认为足够充足到获得FDA审批用于循环感染（BSI）。最近一项申请已经被提交到欧洲药物机构（EMA），是为了审批普拉唑嗪治疗cUTI和其他严重感染。
替加环素
替加环素是甘氨酰环素类抗生素，可以阻碍细菌的S30核糖体亚基形成。通常显示抗CRE和CRAB作用，但没有抗CRAP作用，因为铜绿假单胞菌为天然耐药。替加环素已经与其他药物联合被用于治疗严重CRE和CRAB感染，这主要基于良性人体试验和观察性研究。在应用替加环素治疗呼吸机相关性肺炎（VAP）时要谨慎，遵守FDA一项基于随机临床试验混合数据的警告。其中报道显示与其他药物相比可能会增加死亡率。当没有代替性选择并使用替加环素治疗肺炎时，为获得充分PK/PD目标，应使用较大剂量。
碳青酶烯类
尽管很矛盾，碳青霉烯类与其他药物联合应用治疗耐碳青霉烯类MDR-GNB感染在过去是很平常的（在新药BL-BLI 出现前）。这种方法的基础是治疗一些耐药机体能用很小量增加的碳青酶烯MICs来获得充足的碳青霉烯浓度的可能性 ，也因为可能的协同效应。根据大型观察性研究结果，这种方法最后似乎是对由产KPC菌株引起的严重CRE感染有效。然而最近一项随机对照试验（RCT）显示，美罗培南加粘菌素联合应用和粘菌素单独应用治疗严重CRAB感染对比并未发现生存差异。在这方面，我们认为试验所报道的高死亡率进一步阐明了对新型抗CRAB有效药物的需求。很少有关于治疗CRPA碳青霉烯组合的小型观察性研究，也没有可以提出的确定的结论。
磷霉素
磷霉素是一种磷酸烯醇丙酮酸盐的类似物，会干扰UDP N-乙酰胞壁酸的形成，是一种肽聚糖前体。它的静脉制剂已经被用来治疗MDR-GNB，并经常与其他药物联合应用。当很少或没有更好替代品时，是可以选择的。在一个包含94名CRAB感染患者的小型RCT试验中，粘菌素加磷霉素联合应用与粘菌素单独应用相比，在组合组显示更高的微生物学反应，但在生存时间并无明显差异。在一个包含48名危重MDR-GNB感染患者的小型研究中，患者接受磷霉素（大部分是联合替加环素或粘菌素）治疗，8g每8小时一次，连用14天，28天死亡率为37.5%。我们认为，由于缺乏更大规模的研究和报道的快速选择耐药性的风险，仍应谨慎地保留对选定病例使用磷霉素。
头孢他啶/阿维巴坦
头孢他啶/阿维巴坦是一种最近销售的BL-BLI化合物，可有效抗A级（如KPC）和D级（如OXA）产碳青霉烯酶CRE。已经证实对一些CRPA孤立菌有抗菌作用。头孢他啶/阿维巴坦被FD/EMA审批用于cUTI、复杂腹腔感染（cIAI）、院内获得性肺部感染（HAP）和VAP。还有，头孢他啶/阿维巴坦获得EMA审批用于有限治疗选择下的GNB成人感染。尽管在随机临床试验中头孢他啶/阿维巴坦对耐头孢他啶孤立菌的疗效已经被证实，然而CRE没有被包含。它对后者的作用在观察性研究的良好结果可得到证实。例如，在一项试验中，有104名因为产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）肺炎链球菌的血流感染（BSI）患者，他们接受了头孢他啶/阿维巴坦（在使用计划内）。与另外104名接受其他药物（36.5 vs 55.7%，分别，P 0.005）治疗的配对队列的患者比较，显示30天死亡率更低。所以，头孢他啶/阿维巴坦是一种的治疗CRE很重要的有效的并已经能获得的选择。根据抗生素管理原则，它的使用应该有必要最优化。事实上，对头孢他啶/阿维巴坦耐药的一些情况，经碳青霉烯酶基因blakpc突变证实，已经被报道了。
美罗培南/ 法硼巴坦
美罗培南/法硼巴坦是有另一种新型BL-BLI药物，对A级（如KPC）产碳青霉烯类CRE有强效及特殊疗效。自从获得FDA审批用于治疗cUTI后，美罗培南/法硼巴坦最近也被EMA审批用于治疗cUTI、cIAI、HAP、VAP以及治疗选择受限的成人需氧革兰阴性菌感染。在双盲模拟实验TANGO-I中，对于治疗cUTI，美罗培南/法硼巴坦相对于哌拉西林/他唑巴坦显示出优势。在这试验中，美罗培南/法硼巴坦与治疗CRE感染可应用的最好治疗方案相比，因为显示出的优势而被早期就终止了。患者通常患有菌血症，应用美罗培南/法硼巴坦的患者临床治愈率为65.5%，而接受其他比较药物的为33.3%。在此背景下，美罗培南/法硼巴坦被认为是一种治疗产KPC的CRE新型有效药物。但是，与头孢他啶/阿维巴坦类似，因为其耐药性（尽管可能经常减少），我们应该合理的使用它。在这方面，我们认为将来对CRE感染的治疗原则应该特别考虑到特质，以及这两种新型化合物每一种的作用范围。这是为了最大程度提高抗CRE治疗的疗效，并长期保存两种药物的活性。
头孢洛扎/他唑巴坦
头孢洛扎/他唑巴坦可能是一种新型的，有效的BL-BLI新药。在体外对抗CRPA（尽管对产碳青霉烯类菌群无效）作用最强的，然而对CRE无效。头孢洛扎/他唑巴坦是基于ASPECT-cIAI和ASPECT-cUTI试验获得FDA和EMA审批用来治疗cIAI和cUTI的。但是，头孢洛扎/他唑巴坦现阶段最引人注目的作用可能是治疗CRPA感染，也用于尚未被临床试验认可的适应症。事实上，越来越多的上市后观察数据证实了这一点。这些数据表明使用头孢洛扎/他唑巴坦治疗CRPA感染。反过来，这也反映出临床试验认可的药物目录中经常缺乏更有效的替代品。在将来，头孢洛扎/他唑巴坦会获得治疗HAP 和VAP的审批。因为在ASPECT-NP试验（NCT02070757）中，并未显示出次于美罗培南的试验成果已经于近期被发布。最后，还提出了使用头孢托洛赞/塔唑巴坦作为碳青霉烯类药物的可能性，以避免因产生超广谱产β-内酯酶(ESBL)的肠杆菌感染而导致的碳青霉烯类药物的使用。这可能在尚未得到证实的临床和经济数据的选定场景中有用。
埃拉瓦环素（新型四环素类）
埃拉瓦环素（TP-434）是一种新型合成的氟胞嘧啶，结构上类似替加环素。最近已经被FDA和EMA审批用于治疗cIAIs（复杂腹腔感染）。埃拉瓦环素被合成避开了许多四环素的耐药机制。它已被证明对大多数表达四环素的细菌具有活性，这些细菌以射流通道为靶点，或含有核糖体保护机制和β-内酰胺酶。同样，埃拉瓦环素已经显示出广泛的抗革兰阳性菌，革兰阴性菌和厌氧菌作用，不包含假单胞菌和伯克氏菌。重要的是，已经发现它的抗CRAB作用特别成功。在一人体研究中，它比任何测试的药物都更有效。埃拉瓦环素在口服应用后具有高生物利用度（90%），有高新陈代谢稳定性和低潜在药物相关作用。它还可以静脉应用。
在临床上，在cIAI和cUTI的设置下，埃拉瓦环已经在4个三期临床试验中进行了研究。结果相互矛盾：在cIAI效果很好，在cUTI表现不佳。在IGNITE 1 研究，一个随机双盲非劣效性试验，静脉应用埃拉瓦环素 1.0mg/kg每12小时，与厄他培南1g每24小时相对照。在意向治疗人群中，埃拉瓦环素临床治愈率为86.8%，而厄他培南为87.6%，显示出埃拉瓦环素的非劣效性。在IGNITE 2研究（NCT019783938）和IGNITE 3研究（NCT03032510）中，埃拉瓦环素与左氧氟沙星和厄他培南分别比较用于治疗cUTI。在两个研究中，埃拉瓦环素并未达到非劣效性，而且关于可能尿路穿透性差的问题已经被提出。另一个埃拉瓦环素的随机3期试验（IGNITE 4），与美罗培南比较用于治疗cIAI，结果显示埃拉瓦环素抗肠杆菌和鲍曼不动杆菌感染的微生物学反应分别为88.9%和100%。
我们认为，埃拉瓦环素可能为MDR-GNB细菌引起cIAI的患者提供一个重要的选择，包括CRAB。还有，它的高生物利用度（>90%）允许静脉应用向口服制剂转换。
其他治疗选择
据报道，利福平与其他药物联合治疗MDR-GNB感染的体外协同作用是可变的。微生物学反应可能通过增加利福平有改善的现象已经在一些RCT试验中观察到。这个试验210名鲍曼不动杆菌感染患者被收入组接受粘菌素或粘菌素加利福平治疗。但是，这两组得到差不多的死亡率。
奥马环素是一种氨甲环素，最近被FDA审批用于治疗社区获得性细菌性肺炎和急性皮肤及皮肤组织感染。体外，对某些MDR-GNB存在活性，已经被报道。尽管就这种药物能否在将来MDR-GNB治疗中发挥重大作用的问题仍需要临床售后经验来阐明。
MDR-GNB危重症患者未来的治疗选择
在这部分，我们将会针对处于发展后期的多重耐药革兰阴性菌的新型抗生素进行讨论。这可能成为指导MDR-GNB感染的重症患者如何选择抗菌素治疗(包括目前处于第3阶段的药物)的未来临床推理的一个例子。如图2所示。
头孢地尔
头孢地尔是一种新型铁载体抗生素， 第三侧链有一个邻苯二酚。这个侧链能螯合游离铁，给新药提供一种特殊的功能机制。邻苯二酚侧链结合三价铁，由细菌转铁蛋白积极运输通过外膜。这在宿主对急性感染的免疫反应期间会上调。此外，头孢地尔针对各种碳青霉烯酶均有较强的活性。这种高效的细胞进入和碳青霉烯酶稳定性的结合，使得头孢地尔对多种复杂耐药或极度耐药的革兰氏阴性细菌，具有高度活性。其中，包括产KPC 和VIM的肠杆菌，产金属酶的铜绿假单胞菌，嗜麦芽窄食单胞菌和产OXA型β-内酰胺酶鲍曼不动杆菌。
一个关于cUTI治疗的多中心、双盲2期试验中，头孢地尔（2g每24小时）与亚胺培南-西司他丁（1g每8小时）相比较。总的来说，183/252（73%）接受头孢地尔治疗的患者和65/119（55%）接受亚胺培南-西司他丁治疗的患者达到了临床治愈和微生物学消除的主要疗效终点（差异18.6%，95%CI 8.2-28.9）。另外，头孢地尔是安全和易耐受的。只有5 名患者（<2%）因为艰难梭菌感染、过敏、肝酶升高或腹泻而停止应用头孢地尔。另外两个评估头孢地尔治疗医院获得性肺炎和耐碳青霉烯革兰阴性菌引起的严重感染疗效的3期临床试验正在进行当中。APEKS-NP（NCT03032380）是一个随机、双盲试验，比较的是由革兰阴性菌引起的HAP/VAP的成人患者接受头孢地尔或美罗培南（均与利奈唑胺联合）治疗的全因死亡率。这些研究完成的估计时间是2019年6月。另一项随机的公开的3期试验（CREDIBLECR，NCT02714595）已经于2017年开始，是为了提供头孢地尔治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌引起的各种感染（医疗保健相关性肺炎（HCAP），HAP，VAP，cUTI和BSI）患者疗效的证据。在此试验中，头孢地尔与可获得的最好的治疗相对比。最好的治疗包括使用最多三种抗生素以一个多粘菌素或非多粘菌素为基础原则治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌。
尽管3期试验还未得到最佳结果，我们相信头孢地尔会是最具有发展前景的未来用于治疗由于各种耐碳青霉烯类MDR-GNB引发感染的选择之一，包括CRE，CRPA和CRAB。
亚胺培南/瑞来巴坦
亚胺培南/瑞来巴坦是一种具有新的有效的非β-内酰胺 、双环重氮杂环辛烷、β-内酰胺酶抑制剂（瑞来巴坦）的现存的碳青霉烯（亚胺培南-西司他丁）混合物，结构上与阿维巴坦类似。瑞来巴坦抑制A类和C类β-内酰胺酶活动，但没有抗金属-β-内酰胺酶（MBL）和D类碳青霉烯酶的作用。在此基础上，瑞来巴坦主要恢复了亚胺培南对耐亚胺培南菌株(如产KPC的肠杆菌科)或对表现出碳青霉烯耐药的铜绿假单胞菌的临床活性，这是由孔蛋白丢失和AmpC表达共同作用的结果。但是，亚胺培南/瑞来巴坦对耐亚胺培南的产VIM、IMP的肠杆菌、 NDM 型MBL和鲍曼不动杆菌、产IMP或VIM的铜绿假单胞菌没有活性。
瑞来巴坦安全性、耐受性和疗效的研究最初是在两个包含cIAI或cUTI患者的2期临床试验中。在试验中，亚胺培南（500mg每6小时）和不同剂量瑞来巴坦（125mg每6小时和250mg每6小时）与单独应用亚胺培南相对照是非劣效性的。事实上，亚胺培南/瑞来巴坦在两组感染和两组剂量中均显示出高临床反应性（>96%）。另外，瑞来巴坦的两组剂量（125mg每6小时和250mg每6小时）耐受性都很好，亚胺培南/瑞来巴坦与亚胺培南-西司他定相比具有同样安全性。
RESTORE-IMI1研究是一个多中心随机双盲试验，旨在评估亚胺培南/瑞来巴坦与粘菌素加亚胺培南治疗亚胺培南敏感菌（除了对粘菌素和亚胺培南瑞来巴坦敏感的）引起的HAP/VAP、cIAI或cUTI患者的安全性和有效性。对微生物意向治疗(mMITT)人群的每一种不同感染类型的良好总体反应作为主要终点进行评估。RESTORE-IMI1初步结果已于近期公布。在mMITT人群，良好总体反应在亚胺培南瑞来巴坦组（n=15，71.4%）与粘菌素加亚胺培南组（n=7，70%）是差不多的。第28天，与粘菌素加亚胺培南相比，亚胺培南/瑞来巴坦与较高的临床疗效（71.4 vs 40%）和低全因死亡率（9.5 vs30%）是相关的。另外，在一项安全性分析中，接受亚胺培南瑞来巴坦治疗的患者中更少出现药物相关不良事件（16.1 vs 31.3%，p=0.001），包括急性肾毒性（10 vs 56%，p=0.001）。第二个（RESTORE-IMI2）比较亚胺培南/瑞来巴坦和哌拉西林/他唑巴坦治疗HAP和VAP疗效的关键的3期临床试验目前正在进行中（NCT02493764）。
Murepavadin
Murepavadin (POL7080)是一种拟表位蛋白，属于一种叫做外膜蛋白靶向抗生素（OMPTA）的新型抗生素。它具有新型非溶菌机制作用，以脂多糖转运蛋白D（LptD）为目标，参与假单胞菌的外膜的脂多糖生成。所以，murepavadin对铜绿假单胞菌具有很高的活性，对正常胃肠道菌群或其他病原菌耐药选择的影响预计有限。人体内，它已经显示出对铜绿假单胞菌和其他检测到的假单胞菌种类的强抗菌作用，包括产碳青霉烯类，耐粘菌素类，超级耐药和广泛耐药孤立菌，但对其他未发酵革兰阴性菌或肠杆菌无效。此药具有呈线性的高组织分布容积，高剂量比例药代动力学，半衰期2-5小时。
临床上，Murepavadin已经被研究用于可疑或确定铜绿假单胞菌的VAP患者。在一项开放2期临床研究，25名可疑铜绿假单胞菌VAP（NCT02096328）患者应用了Murepavadin以及标准治疗。12名确定患者铜绿假单胞菌VAP（其中9名患者的感染有一种MDR或超级耐药孤立菌引起）中，临床治愈结果是检验治愈率为91%，28天全因死亡率是8%，远远低于这个20-40%的预期死亡率。在研究过程中并未出现治疗诱发的耐药。评估Murepavadin和厄他培南治疗医院获得性肺炎（NCT03582007）疗效的PRISM-UDR试验以及比较Murepavadin加一种抗假单胞菌抗生素与两种抗假单胞菌抗生素治疗VAPL疗效的PRISM-MDR试验（NCT03409679）正在进行中。
总之，如果2期临床试验观察到的有前景的结果在3期临床试验中得到确证。Murepavadin与其他抗生素联合使用，就可作为铜绿假单胞菌感染高危因素患者的经验治疗和靶向治疗的重要选择。目前尚需要其他类型感染的有效数据，包括血液感染，cUTI或cIAI。
氨曲南/阿维巴坦
氨曲南是自1986年以来唯一可获得的被审批通过用以治疗革兰氏菌感染的单环内酰胺类抗生素。它对产MBL细菌具有很强作用，但可被Ambler（例如ESBL和KPCs）和C级β内酰胺酶（如AmpC）水解。所以，氨曲南和阿维巴坦联合能够抑制产MBL菌细胞壁合成，尽管存在其他共同转运的β内酰胺酶或碳青霉烯酶。氨曲南/阿维巴坦在人体内对ESBL，C级β-内酰胺酶，MBL和产KPC菌有强抗菌作用，是单独应用氨曲南的10倍。尽管如此，单独应用氨曲南对鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌作用有限。
一个III期临床试验正在进行中，它比较的是氨曲南/阿维巴坦（无论是否联合甲硝唑）和美罗培南（无论是否联合粘菌素）治疗因革兰氏阴性菌的治疗方法有限，或尚未治疗中的HAP、VAP和cIAI。另一个3期研究，将会在2020年4月开始进行。以确定氨曲南/阿维巴坦与最佳现有治疗方案治疗由产MBL的革兰氏阴性菌引起的严重感染(cIAI、NP、HAP、VAP、cUTI或BSI)中的有效性、安全性和耐受性。
氨曲南/阿维巴坦可能会是一种治疗产MBL菌感染的令人感兴趣的替代药物。
发展初期的药物
发展初期的药物不是这篇综述的重点，已经在别处全面总结过了。尽管如此，值得一提的是他们可能是未来临床医生武器装备的又一宝贵补充。例如，头孢吡肟/齐德巴坦已经显示出对CRE、CRPA和CRAB的有前景的抗菌作用。头孢吡肟/齐德巴坦和美罗培南/纳库巴坦已经在人体内显示出对产MBL的CRE的抗菌作用。头孢洛林/阿维巴坦，头孢吡肟/AAI101、TP-6076、VNXR-5133、MEDI3902、COT-143和RX-P2382都是需在临床开发中进一步评估其对MDR-GNB活性的其他有希望的药物。
结论
对危重症患者MDR-GNB感染的治疗面临着很多挑战：（1）应尽快实施有效的治疗，但对许多抗菌素类药物的耐药性总是会降低充分的经验覆盖的可能性，并可能产生不利后果。（2）越来越需要快速诊断和有效的实验室工作流程来预测诊断快速缩窄抗菌谱，并遵守抗生素管理原则。（3）控制感染的作用也是最重要的。尽管各地区甚至各医院之间存在重要差异，但CRE、CRAP和CRAB在全世界被报道的越来越多。
近年来出现了新的治疗方案，为有效对抗一些严重MDR-GNB感染提供了一些期待已久的资源。但是，药物的优化利用在以后长期应该得到保障，以尽可能延迟新药耐药的产生和扩散。尽管取得很大进展，但对于危重患者，剂量和治疗时间的PK/PD 最优化仍有一些需要进一步研究的不确定部分，也应该考虑将耐药选择作为主要终点。在不久的将来，严重MDR-GNB感染的危重症患者的治疗将需要一名专家和复杂的临床推论。首先要考虑的是目标人群的特质，还有充分经验性覆盖的需求，以及考虑到MDR-GNB不同的耐药机制，对新型抗菌剂的酶活性越来越高。
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