MELAS诊断一波三折 曾离正确诊断一步之遥

19岁男性，反复发作头痛伴抽搐，病程4年。病程初期反复发作头痛，无影像学改变。2年后头痛再次发作伴右侧偏盲，伴癫痫大发作，头颅MRI发现病灶，有枕叶癫痫反复发作；病后3年每隔10天发热头痛。病后4年头痛频繁，再次癫痫发作。该患者的诊断可谓一波三折。在该院最终确诊之前，其他医院也曾接近正确诊断，但终因差之毫厘失之千里。

患者男性，19岁。主诉发作性头痛4年，加重伴右侧偏盲、抽搐2年，于2002年4月25日入我院。

患者于1998年4月首发剧烈头痛，为持续性全头痛，以前额及双颞为主，查头颅CT正常，行腰穿检查后诊断为“病毒性脑膜脑炎”，经治疗后好转（具体不详）。自此常有头痛发作。2000年6月头痛发作时伴右侧“偏盲”，右侧半视野雾状，其中有闪光感，持续数分钟缓解。并出现一次神志不清、口吐白沫、左面部、四肢躯干强直抽搐，数分钟缓解。查头颅MRI发现“右枕病灶”。此后头痛发作频繁，发作常伴右侧偏盲、双手及前臂抽搐，在多家医院查头颅MRI、磁共振血管成像（MRA）、数字血管造影（DSA）诊断“左枕及右侧基底节区脑梗死”，2001年1～3月在外院住院，经“肌活检（ATP染色）、运动耐受乳酸丙酮酸测定，基因检测”等认为可排除线粒体脑肌病。2001年3月起，每隔10余天有头痛、发热（38℃）、鼻塞，均按“上感”，用抗生素无效，抗病毒及联合激素治疗后体温可下降，半年后服用中药，发热次数减少。2001年12月再次出现强直、阵挛发作。2002年4月因头痛增多，查头颅CT示“左枕‐右基底节病灶无变化，左额、颞、右枕发现新病灶，左侧侧脑室扩大”。病后记忆力、表达能力略下降。

内科系统检查无异常。神经系统：神清，反应略迟钝。脑神经检查未见异常，四肢肌力、肌张力、深浅感觉均对称正常，反射对称，未见病理反射。

过去史、个人史无特殊、无家族遗传病史。

辅助检查：

血尿便常规、血沉、生化全套、免疫四项正常。

心电图（02‐4‐26）：窦性心动过速，不完全右束支传导阻滞，左室高电压，部分ST‐T改变。

脑电图：（02‐4‐26）：不正常，各导联未见明显α波，可见广泛弥漫性4～7c／s低至中幅θ波，有时右侧波幅较左侧高，以枕、顶区为著。并可见较多中波幅2～3c／sδ波，各导联可见少量短程爆发性高波幅2～3c／s的尖慢波，双侧基本对称。

肌电图未见特征性改变，体感诱发电位无异常。

头颅影像：00‐06‐09 MRI平扫：除左内囊后肢远端一0.5cm×0.3cm稍长T1、长T2信号外，无其他明显异常。00‐06‐26 CT平扫：右基底节及左枕叶低密度影。00‐11‐29 MRI平扫：右基底节小灶及左枕叶皮质大片长T1、长T2信号；FLAIR：可见左枕叶皮质内侧高信号。01‐01‐03 MRI平扫：右基底节1.1cm×0.8cm，左基底节0.2cm×0.3cm，左枕叶皮质大片长T1、长T2信号（图3.9‐1、图3.9‐2），波及同侧顶下小叶及胼胝体压部；MRI增强未见强化（图3.9‐3）；MRA：左大脑后动脉较右侧分支多且粗（图3.9‐4）。02‐04‐20 CT：除原有病灶外（左枕病灶缩小），又出现左额、颞及右侧颞枕皮质低信号（图3.9‐5、图3.9‐6）。

住院后予抗生素、抗病毒、抗癫痫等治疗，仍间有头痛发作、偶有右面部、手抽搐及右侧偏盲。后行右腓肠肌肌肉及脑立体定向左枕病灶活检术。

右基底节1﹒1cm×0﹒8cm，左基底节0.2cm×0.3cm，左枕叶皮质大片长T1、长T2信号

左枕‐右内囊后肢病灶无变化，左额、颞、右枕新的低密度灶

①少年起病，反复发作头痛伴抽搐，病程4年；②病程初期反复发作头痛，无影像学改变，2年后头痛再次发作伴右侧偏盲，伴癫痫大发作，头颅MRI发现病灶，有枕叶癫痫反复发作；病后3年每隔10天发热头痛，抗病毒联合激素及中药治疗，此期间不伴癫痫发作；③病后4年头痛频繁，再次癫痫发作，头颅CT示发现新病灶，且左侧侧脑室扩大；④查体：除患者智能略减退外，神经系统查体未见异常体征；⑤心电图异常；⑥脑电图示：全脑损害，有短程爆发性高波幅尖慢波；⑦头颅CT、MRI提示病灶逐渐增多，旧病灶无明显好转，病灶累及皮质及皮质下白质，范围广泛，类似脑梗死表现，但不符合血管分布特点。

根据右侧偏盲，定位于视交叉以后视觉通路，结合影像学定位于左侧枕叶；病程中有抽搐，考虑大脑皮质受累，以皮质损害为主，皮质下有受累。结合影像学定位于双侧基底节、左侧枕、额、颞叶及右侧颞枕皮质。

（1）线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作（MELAS）：该病好发于5～40岁，常有发作头痛、抽搐、卒中样发作，呈进行性发展。MRI可见大脑半球皮质长T1、长T2信号，常累及一侧或双侧颞叶、顶叶、枕叶、额叶及岛叶，皮质下白质可受累，而深部白质多正常，部分病例可见血管增多增粗。与此病例较相符。但也有不支持特点：①无身材矮小、视网膜变性、听力减退等伴随症状；②曾经做过肌活检除外线粒体脑肌病；③运动耐受试验无乳酸升高的证据。

（2）炎性肉芽肿：多见于青少年，临床表现可多种多样，多有局限性占位效应，CT或MRI可发现大脑、小脑、脑干、脊髓等部位单个或多个灶性病变。经抗炎治疗，尤其是激素，病灶可明显减小后消失，但可复发。此患者为青年男性，主要表现为发作性头痛，伴有抽搐，病程中反复发热，经抗病毒及激素联合治疗后，体温下降，左枕病灶也减小，较符合炎性肉芽肿。但也有不支持特点：炎性肉芽肿在CT或MRI上均可显示病灶有不同程度的占位效应，此患者不符。

（3）中枢神经系统肿瘤：患者主要表现为发作性头痛，伴有偏盲、抽搐，MRI示双侧基底节、左侧枕、额、颞叶及右侧颞枕皮质长T1、长T2信号，脑电图异常，应考虑到中枢神经系统肿瘤的可能。此患者反复发作，经激素治疗有好转，故不能除外中枢神经系统淋巴瘤。但病程相对较长，部位不典型，影像学未提示有占位效应是不支持点。

（4）CADASIL，即伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体遗传脑动脉病。该病多在50岁以前发病，无脑血管病危险因素。可有卒中样发作、偏头痛、情感异常、皮质下痴呆，MRI显示脑白质异常，无皮质梗死灶。病理可见动脉中膜出现特征性的嗜锇颗粒，可通过脑血管活检或皮肤、肌肉活检发现。本例为青年男性，发作性头痛伴卒中样发作，无脑血管病危险因素，与该病相符。不支持点为该患者无家族史，且以皮质受损为主。

右腓肠肌组织学和组织化学检查结果：肌肉横切面显示数个边界清楚的肌纤维束。肌间小血管壁无增厚和出现异常沉积物质。肌束内多角状肌纤维排列紧密，偶见个别分散和成组出现的小角状萎缩的肌纤维，个别肌纤维内存在较多核内移，未见肌纤维坏死、再生、肥大、分裂、环状肌纤维和空泡形成。在改良的高墨瑞（MGT）染色显示部分肌纤维膜下出现红色的短线结构，可见少数不典型的不整红边纤维（RRF）（图3.9‐7）。油红O（ORO）染色显示肌纤维内脂肪滴轻度增多。PAS染色显示肌纤维无明显深染。在ATP酶的酸性反应系列Ⅰ型和Ⅱ型肌纤维呈现棋盘格样分布，少量萎缩的肌纤维累及两型。细胞色素C（COX）（图3.9‐8）和琥珀酸脱氢酶（SDH）染色（图3.9‐9）显示个别肌纤维深染或有深染的小血管。神经元特异性烯醇化酶（NSE）染色示个别萎缩肌纤维深染。肌肉病理诊断：不典型RRF、COX和SDH深染的肌纤维以及SDH深染的小血管均提示存在线粒体的异常，符合MELAS的骨骼肌病理改变特点。

所取组织见较明显分层坏死（图3.9‐10），白质内组织水肿疏松，伴反应性星形细胞增生（图3.9‐11），坏死皮质内神经元消失伴弥漫小血管增生（图3.9‐12），可见一些吞噬脂质的格子细胞。病理结果结合临床倾向线粒体脑病。

本例诊断过程曲折，在外院也曾经怀疑过线粒体脑肌病，但肌活检仅做了ATP染色，未进行其他酶学的染色。因而，未能明确诊断。我们认为在诊断中应注意以下几个问题：①在家族遗传的线粒体脑肌病患者，可有身材矮小、消瘦、运动不耐受、视网膜变性、听力减退等特点。而在散发的患者这些症状并不一定明显，如本例。②线粒体脑肌病可以是以脑病为主，或是以肌病为主，或两者均显著，以脑病为主者，肌病特点则并不显著，因而，乳酸丙酮酸水平可能无异常，肌电图也可正常，肌活检改变也不典型。本例即如此，但脑部病变更突出。③由于线粒体脑肌病是多基因位点突变疾病，很多未知位点的基因突变现尚未搞清，因而，进行基因测序只能证实少数位点的基因是否有病变。④本病主要为皮质受累，而且好发于顶枕颞交界、枕叶皮质。随时间推移脑室会不同程度的扩大。但增强时，病灶一般不强化，也无占位效应。MELAS的影像学随着病情发展及转归是可变化的，有的病灶可好转或变小，但也可出现新病灶，MRI血管成像（MRA）可发现病变侧的血管分支更多更粗。本例和我们以往遇到的病例均有此特点。有趣的是，本例双侧基底节区有不对称的病灶，似Leigh的改变，这在以往较少见。⑤对于线粒体脑肌病而言，脑活检尤为重要，且更具辅助诊断价值。应争取对怀疑者进行脑活检。⑥本病的临床特点比较典型，由于本病为代谢障碍，所以可有低热症状。此外，MELAS还可有精神异常发作、癫痫发作、短暂性全面遗忘症等表现。心电图常有房室传导阻滞或预激综合征等表现。该病临床缓解往往不一定是抗炎、抗病毒、脱水等治疗所起的作用，而取决于脑代谢的改善。⑦肌活检MGT染色并非唯一的染色方法，SDH、苏木素及COX等染色方法有比MGT更为突出的效果。应借助多种染色方法进行组织病理工作。