Nature：“无脸症”基因被破译，百年难题得解

美国出生的婴儿中每750个大约有1个患有颅面畸形，约占所有出生缺陷的三分之一。是由于胚胎7～8周以前第一、二腮弓发育异常所致畸形。为常染色体显性遗传，呈不同程度的外显，发病率为1/5万。在这个“看脸”、“刷脸”的世界，这些患儿们不仅发音和听力有障碍，长大后往往因外表异样在学校和职场都受歧视。

许多颅面畸形源于“看家基因”突变，这些基因被称作看家基因的原因在于，在许多组织中都表达，是掌管蛋白质生产或DNA复制等基本生物功能的重量级基因。科学家们一直在想，为什么这些基因突变如此青睐造成颅面部组织缺陷。

MIT和斯坦福大学的研究人员最近在Nature发表文章，解释了基因突变容易导致一种先天性脸颊和下颌骨发育畸形“特雷彻•柯林斯综合征（Treacher-Collins Syndrome，TCS）”的分子机理。

团队发现形成面部的胚胎细胞对基因突变更为敏感的原因是，这些细胞时刻准备着根据压力变化启动细胞凋亡通路，介导这条通路的蛋白是p53，这项新发现标志着科学家们首次发现了胚胎发育阶段看家基因突变的组织特异性影响。

“在分子水平上，我们发现所有细胞用于制造核糖体的通用调节子更倾向导致特定细胞类型缺陷，”MIT生物学助理教授文章一作Eliezer Calo说。

从突变到疾病

1900年，英国外科医生和眼科医生Edward Treacher Collins首次描述了TCS的基本特征，随后这种疾病被冠以Treacher-Collins综合征之名。TCS通常是常染色体显性遗传，超过一半病例与新突变有关，而非来自父母遗传。所涉及的基因包括TCOF1、POLR1C或POLR1D，这些基因的编码蛋白与聚合酶组装和功能有关，参与构成核糖体的基因（rDNA）转录。

核糖体，所有细胞的关键细胞器

这些突变只特异性影响一类名为“颅神经嵴细胞（cranial neural crest cells）”的胚胎细胞。“为什么细胞核糖体组分突变会导致颅面畸形？为什么全身其他细胞类型不受影响？”Calo说。

研究人员利用斑马鱼和非洲爪蟾模型表达突变蛋白，结果显示，突变损害了DDX21酶的功能。当DDX21从DNA上解离后，这段核糖体蛋白编码基因就无法正常转录，导致缺失组件的核糖体也无法正常工作。

但是，只有那些对p53活化高度敏感的细胞（包括颅神经嵴细胞）才会出现DDX21缺陷。随后，由于核糖体功能受阻，这些细胞开始执行程序性细胞死亡，最终引发TCS。

相比其他胚胎干细胞，如其他类型的神经嵴细胞、其他部位的结缔组织细胞等并不受DDX21缺陷影响。

POLR1C和POLR1D突变带来DNA损伤

研究人员发现POLR1C和POLR1D突变也会导致组成核糖体的RNA组件的编码DNA出现损伤。DNA损伤量与模式动物子代的畸形严重程度密切相关。其中，POLR1C突变造成的DNA损伤比POLR1D突变更多。科学家认为，TCS患者个体间患病严重程度的差异应该来自这些DNA损伤量的变化。

目前，Calo实验室正在研究为什么受影响细胞的某些特殊序列倾向产生更高水平的DNA损伤，同时他们也在寻找预防颅面部缺损的化合物，使颅神经嵴细胞对p53诱导的细胞凋亡具有更强的抵抗力。

人类胚胎在第三周左右进入面部塑造，此时颅神经嵴细胞开始形成组织层，如果科学家们研发出针对预防颅面出生缺陷的药物，可在此时进行早期干预。

小知识：

特雷彻·柯林斯综合征（Treacher-Collins），又称下颌-面发育不良（mandibulo-facial dysostosis, MFD）征，是一种先天性的颅面复合畸形，主要累及中面部和下面部，既存在骨结构异常，也有典型的软组织畸形。Treacher-Collins综合征又称“鱼面综合征”、鸟面综合症、颌面骨发育不全及耳聋综合征。是由于胚胎7～8周以前第一、二腮弓发育异常所致畸形。为常染色体显性遗传，呈不同程度的外显，发病率为1/5万。大约一半的TreacherCollins综合征是fred基因突变所致，但不是直接从父母遗传，故而临床上可呈散发状。反过来这样的还孩子有50％几率会遗传给下一代。该综合征不是逐步进展的，症状也不会恶化。部分病例会随着成长及手术治疗而得到改善。国外有很多这样的患者生长至成人。Treacher-Collins综合征可分为完全性和不完全性两大类。

由于有近60％的病例可由新突变的基因所引起，故而临床上可呈散发状。好吧，专业的描述是多么枯燥苍白，直接上图！

​​l眼睑下斜、下眼睑

特殊面貌表现为下颌骨发育不良，眼裂下斜，小颌畸形，耳朵可能畸形或仅有一肉赘，呈鸟脸，小眼、钩鼻。是由于第一鳃弓发育缺陷导致颧骨和下颌骨发育不全、眼裂倾斜、下眼睑缺损和传导性耳聋为主要特征的综合症。

原始出处：

Calo E, Gu B, Bowen ME, Aryan F, Zalc A, Liang J, Flynn RA, Swigut T, Chang HY, Attardi LD, Wysocka J. Tissue-selective effects of nucleolar stress and rDNA damage in developmental disorders. Nature. 2018 Feb 1;554(7690):112-117.