病例：二甲双胍是神药,但也可能导致严重并发症

今天分享的是一例酸中毒的病例。  

患者为一70岁男性，体重77 kg，体质指数28.3 kg/m²，患有2型糖尿病合并糖尿病肾病，冠心病， NYHA心功能III级充血性心力衰竭，中度原发性高血压（2期），肾功能不全。长期服药治疗，药物治疗方案：单硝酸异山梨酯60 mg qd，呋塞米40 mg qd，喹那普利20 mg qd，二甲双胍850 mg tid。   

入院前患者身体状况良好，血糖、血压控制良好，肾功能稳定。血尿素90 mg/dL，血肌酐1.5 mg/dL，肌酐清除率49.8 mL/min/1.73m²。入院当天早上正常服药后出现严重呼吸窘迫，肌痛，嗜睡，定向障碍和腹部不适，故被家人紧急送至我院急诊就诊。    

入院时患者烦躁不安、定向障碍，Glasgow评分为9分，肛温37.7℃，脉率120次/分，血压100/70 mmHg，呼吸20次/分，血氧饱和度90％。临床检查无显著异常。经双腔中心静脉导管测量中心静脉压12 cmH₂O（正常范围，5-10 cmH2O）。导尿管引出尿量50 mL。随后6小时，静脉输注生理盐水（500 mL）和呋塞米脉冲给药进行利尿（100 mg），但仍为少尿（约20-30 mL/h）。  

急诊考虑为意识不清待查转入我科，待实验室检查报告回复：

初步检查显示白细胞增多（27,300/mm³），红细胞沉降率升高（第1小时130 mm）。

大生化：血糖123 mg/dL，钠132 mEq/L，钾 6.5 mEq/L，氯化物 101 mEq/L，钙7.5 mg/dL，磷酸盐5.3 mg/dL，尿酸 6.5 mg/dL，C反应蛋白 9.3 mg/dL。慢性肾衰竭加重，血尿素升至215 mg/dL，血肌酐7.4 mg/dL，肌酐清除率10.1 mL/min/1.73m²。

动脉血气分析显示阴离子间隙升高 33 mEq/L（正常：8-16 mEq/L），代谢性酸中毒：pH 6.95（正常：7.35-7.45），PCO₂：18 mmHg（正常，35-45 mmHg），PO₂：115.5 mmHg（正常：80-100 mmHg），碳酸氢盐：4 mEq/L（正常：21-28 mEq/L）。

其他：肝功和淀粉酶正常，无血酮和尿酮。 

通过实验室检查可知，患者存在较为严重的酸中毒情况，那么究竟是什么原因导致的酸中毒呢？根据患者病史、药物史、临床和实验室结果初步怀疑是药物导致的糖尿病乳酸酸中毒，进一步检查发现血浆乳酸为7.8 mEq/L，根据患者平常的服药情况，明确了二甲双胍乳酸性酸中毒（MALA）的诊断。肾功能恶化可能与二甲双胍和双氯芬酸钠相关：二甲双胍和双氯芬酸钠Naranjo评分分别为6和7。   

了解了病因后，紧急予以连续性血液透析滤过(CVVHDF)治疗，持续16小时，碳酸氢盐置换液（浓度：34 mEq/L）。与间歇性血液透析不同，CVVHDF透析时间较长，清除率更高。采用高通量聚砜中空纤维膜，经锁骨下双腔静脉导管置管，透析液流速 4 L/h，逆流透析液流速1 L/h。 

治疗第3小时，8小时和结束时动脉血气分析显示酸碱失衡改善，pH值分别为7.195,7.24和7.424，碳酸氢盐分别为6.0，8.6和17.6 mEq/L。随后24小时内病情稳定，精神状态正常，血压120/77 mmHg，脉率 90次/分，腋温36.8℃，体重75.6 kg。尿量从40-60 mL/h（住院第2天）增至> 120 mL/h（住院第3天）；多尿期持续48小时。血尿素94 mg/dL，血肌酐4.1 mg/dL；pH 7.478；PCO₂：34.9 mmHg，PO₂：73.8 mmHg，HCO^3-：24.1 mEq/L。阴离子间隙和血乳酸正常，分别为14和2.0 mEq / L。7天后病情稳定，出院，体重74.7kg，血尿素30 mg/dL，血肌酐1.3 mg/dL，肌酐清除率51.8 mL/min/1.73m²，酸碱平衡正常。 

解析 ：

二甲双胍是临床上常用的降糖药，无其他合并症的2型糖尿病患者空腹服用二甲双胍的绝对生物利用度为50%-60%。单次口服二甲双胍850 mg，约6小时达到血浆峰值浓度。而糖尿病合并肾损伤者，二甲双胍药代动力学受损。因二甲双胍几乎全部在肾脏清除，肾脏疾病可延长药物半衰期，显著降低肾脏清除率。肾衰竭加重，二甲双胍半衰期延长，肾脏清除率与肌酐清除率成比例降低。血肌酐<30 mL/min/1.73m²的患者不应使用二甲双胍。 

本例患者乳酸性酸中毒考虑由二甲双胍所致，但二甲双胍乳酸性酸中毒的作用机制尚不十分明确。可能的作用机制为：二甲双胍厌氧代谢产生大量乳酸，加上肝糖原异生抑制，乳酸利用减少，导致血液循环中乳酸增加，继而引起乳酸性酸中毒。合并症如肝脏疾病、肾衰竭、充血性心力衰竭、慢阻肺、败血症、严重脱水以及乳酸性酸中毒既往史均可增加MALA风险。  

心脏和肾脏衰竭可增加二甲双胍毒性。研究显示，糖尿病肾病患者合并多种并发症、使用可能改变肾功能或增加肾组织缺氧风险的药物时，可出现MALA。本例患者曾口服双氯芬酸钠25mg tid治疗腰椎骨性关节炎引起的腰痛。该患者双氯芬酸钠Naranjo评分为7，提示该类药物可加重肾衰竭，进而导致二甲双胍排泄减少。 

另一导致乳酸增加的因素为长期口服呋塞米(40 mg/d)治疗充血性心力衰竭或严重脱水。药物相互作用研究表明，呋塞米和二甲双胍联合使用可影响两者药代动力学。呋塞米可增加二甲双胍血浆峰值浓度和AUC。合并症、肾衰竭加重、药物联合使用可能会导致二甲双胍积聚。 

糖尿病患者阴离子间隙和血清乳酸水平升高应强烈怀疑二甲双胍乳酸性酸中毒。 早期发现、CVVHDF治疗可有效治疗二甲双胍乳酸性酸中毒。