盘点：2019年度J Clin Oncol杂志汇总（一）
2019-02-24 shaosai MedSci原创
【盘点】2019年度J Clin Oncol杂志汇总（一）
JCO：乳腺癌人群C反应蛋白与放疗导致的皮肤不良反应之间的关系
JCO近期发表了一篇文章，研究乳腺癌人群中炎性标志物，高灵敏度C反应蛋白（hsCRP）与放疗导致的早期皮肤不良反应或毒性之间的关系。
作者分析了2001年到2013年间接受放疗的1000例乳腺癌患者，收集患者治疗前和治疗后血浆hsCRP水平，使用ONS皮肤毒性评价标准评估放疗导致的皮肤毒性。使用多因素logistic回归分析研究hsCRP水平与放疗导致的皮肤毒性之间的关系。1000例患者中包括623例白人，280例非裔美国人，64例亚洲人和33例其他种族人群。24%的患者为西班牙裔，47%的患者肥胖。约42%的患者出现放疗诱导的3级皮肤毒性，约15%的患者出现放疗诱导的4级皮肤毒性。不同人种和BMI的患者hsCRP水平显着不同。多因素分析表明，4级皮肤毒性与肥胖，放疗后hsCRP水平和两者联合显着相关。在非肥胖患者中，中位放疗后hsCRP水平以上以及hsCRP改变与4级皮肤毒性显着相关。
文章最后认为，该研究结果证明hsCRP可以作为乳腺癌放疗导致的皮肤毒性的炎症标志物。非肥胖人群hsCRP水平升高会显着增加4级皮肤毒性风险。这些结果有助于预测放疗反应及临床决策。
JCO：顺铂不能延长老年非小细胞肺癌患者总生存
年龄大于70岁的晚期非小细胞肺癌患者随机到吉西他滨或培美曲塞，联合或不联合顺铂。每项临床试验需要382例事件以达到统计学有效。两个临床试验均提前关闭入组，但是两组数据联合可以分析顺铂的有效性。从2011年3月到2016年8月，共入组531例患者（MILES-3，299；MILES-4，232）。患者随机分为吉西他滨或培美曲塞联合顺铂（n=263）或不联合顺铂（n=268）。中位年龄75岁，79%为男性，70%患者非鳞癌。中位随访时间2年，共记录到384例死亡和448例无进展生存事件。顺铂并未显着改善患者总生存情况，生活质量评分也未得到改善，而无进展生存和客观缓解率均有显着改善。顺铂也产生了更严重的血液学毒性，虚弱和厌食情况。
文章最后认为，单药化疗基础上联合顺铂不能显着延长老年非小细胞肺癌患者总生存，且患者生活质量评分也未得到提高。
JCO：阿比特龙单独或联合恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗前列腺癌
有种理论认为雄激素升高导致恩杂鲁胺耐药，这种耐药可以通过联合阿比特龙进行克服。PLATO临床试验为随机双盲的对照试验，旨在验证这一假说。JCO近期发表了一篇文章，报道了PLATO临床试验的结果。
在第一阶段，未接受过化疗的转移性去势抵抗前列腺癌患者接受恩杂鲁胺160mg每天治疗。在13周和21周未出现PSA升高的患者持续治疗直至出现PSA进展（升高≥25%且高于最低点≥2ng/mL）。而后在第二阶段按1：1随机分为阿比特龙1000mg每天，泼尼松5mg每天两次联合恩杂鲁胺或安慰剂治疗直至出现疾病进展。主要研究终点为无进展生存，次要研究终点包括出现PSA进展时间和第二阶段PSA反应。在第一阶段共纳入509例患者，其中251例在第二阶段进行随机分组。联合治疗组中位无进展生存期为5.7个月，对照组为5.6个月。次要研究终点也无差别。联合治疗组3级高血压，ALT或AST升高频率高于对照组。
文章最后认为，恩杂鲁胺单药治疗后出现PSA进展不推荐恩杂鲁胺联合阿比特龙治疗。联合治疗组的高血压和转氨酶升高更常见。
JCO：淋巴结阳性乳腺癌患者辅助化疗不宜联合贝伐单抗
贝伐单抗可以改善转移性乳腺癌患者无进展生存，对总生存无改善。E5103试验研究了贝伐单抗在HER2阴性乳腺癌患者辅助治疗中的作用。JCO近期发表了一篇文章， 报道了其结果。
患者按1：2：2分为安慰剂联合阿霉素和环磷酰胺（AC）序贯每周紫杉醇治疗（A组），仅在AC期间接受贝伐单抗并序贯紫杉醇治疗（B组），AC期间接受贝伐单抗并且紫杉醇治疗后序贯贝伐单抗单药治疗至10个周期（C组）。在C组中贝伐单抗联合放疗和激素治疗。主要的研究终点为无侵袭性疾病生存（IDFS）。研究共纳入4994例患者。中位年龄为52岁，64%的患者为雌激素受体阳性，27%为淋巴结阴性。各组间化疗相关不良反应如骨髓抑制和神经疾病相似。贝伐单抗治疗的患者中，3级及以上高血压更常见，但血栓、蛋白尿和出血无此趋势。A、B、C组15个月心衰累计发病率分别为1.0%，1.9%和3.0%。贝伐单抗暴露低于预期，B组中约24%的患者，C组中约55%的患者在完成计划治疗前中断了贝伐单抗治疗。A组5年IDFS为77%，B组为76%，C组为80%。
文章最后认为，在辅助治疗中联合贝伐单抗不能改善高风险HER-2阴性乳腺癌患者的IDFS或总生存。由于早期中断率较高，长时间的贝伐单抗治疗不可行。
JCO：男性甲状腺乳头状癌预后是否更差？BRAF V600E突变说了算
大多数甲状腺乳头状癌患者表现为惰性生长，但也有部分患者表现为侵袭性疾病，如何个体化的管理甲状腺乳头状癌患者是临床的热点，这就有赖于合适的风险分层，尤其是对患者死亡风险的分层。既往的研究发现男性可能是甲状腺乳头状癌预后的独立危险因素，但各个研究结果报道不一，尚无定论。近日发表在JCO杂志的一项研究，根据患者的BRAF V600E突变状态进一步分子，评估男性是否为甲状腺乳头状癌的独立预后因素。
背景
甲状腺乳头状癌（PTC）是一类常见的甲状腺肿瘤，约占所有甲状腺肿瘤的85-90%，其中CPTC是最主要的IBD%E8%AF%8A%E6%B2%BB%E8%BF%87%E7%A8%8B%E4%B8%AD%E7%9A%84%E8%AF%84%E4%BC%B0-Part%" target="_blank">组织学亚型。PTC通常表现为惰性，但是也可以表现为侵袭性，部分患者病死率较高。因此，个体化的寻求最佳的获益风险平衡是临床上PTC患者管理的核心，这就需要合适的风险分层，尤其是对患者死亡风险的分层，目前主要基于临床病理因素，包括患者年龄、肿瘤大小、转移和甲状腺外扩散。关于PTC患者，已经有确定的独立危险因素可以预测死亡风险，这些危险因素也是PTC AJCC分期的核心要素。目前AJCC风险分层系统已经广泛纳入PTC风险管理的标准实践指南中。此外，近10年来出现的一些其他死亡风险分级系统也都是基于这些临床病理危险因素。
PTC患者中一个显着但充满争议的死亡危险因素为男性。一些早期的研究并没有显示出男性在PTC患者特异性生存上的影响，但也有个别研究提示其有影响。一项大型的研究显示，男性对PTC特异性生存具有负面影响，然而另一项同期进行的研究并没有显示出男性的独立影响。鉴于目前这些充满争议的研究数据，AJCC和其他风险分级系统均没有将性别纳入PTC风险分级。然而，这一模式是否合理，目前尚未确定。近期，越来越多的研究显示出男性和侵袭性PTC相关，如淋巴结转移，肿瘤复发等，但有一些研究却报道了不同的结果。因此，男性是否为真的危险因素，如何将其纳入PTC风险分级，仍然充满争议。
与其他瘤种相同，PTC是一类基因变异驱动的肿瘤，BRAF V600E突变是最常见的致癌突变，发生率约为45%。这一突变与肿瘤的高侵袭性，疾病复发和疾病特异性病死率相关。大量的研究已经证实BRAF V600E突变与PTC的侵袭性相关。基于上述研究数据，在这一大型国际多中心研究中，研究者假设BRAF V600E突变可能增加男性的病死率，且BRAF突变状态可以成为男性PTC患者的预后分层因素。
方法
研究纳入了2638例接受甲状腺全切或接近全切的PTC患者。病死率定义为PTC特异性患者死亡，随访时间定义为接受外科手术直至出现疾病复发或PTC特异性死亡。这是一项多中心回顾性研究，检测PTC原发肿瘤组织DNA在的BRAF exon15突变。
结果
男性对PTC患者临床病理特征的影响
如表2所示，共2638例PTC患者，其中76.4%为女性，23.6%为男性，患者的中位年龄为46岁，PTC的中位临床随访时间为58个月。CPTC患者占71.8%。研究首先分析了男性对PTC患者临床病理特征的影响。相比于女性患者，男性患者中一些高危临床病理特征的发生率更高，包括老龄，大肿瘤，甲状腺外侵犯，淋巴结转移，远处转移和晚期疾病（III或IV期）。这与既往的研究报道相符。总体人群中，BRAF V600E突变率为41.8%，其中男性和女性患者BRAF突变率无显着差异。进一步根据患者的BRAF突变状态进行分组，男性对患者临床特征的影响，如甲状腺外侵犯，淋巴结转移，III-IV期在两组患者中均观察到，见下表3。另一个显着的例外为远处转移，这是PTC特异性病死率最强的危险因素，在BRAF野生型患者中，男性和女性患者远处转移发生率无显着差异；但在BRAF V600E突变的患者中，男性和女性患者远处转移发生率显着不同：8.9% vs 3.7%（P=0.001）。单独分析CPTC患者观察到相似的现象，见表3.
男性不同BRAF突变状态的PTC患者，复发和病死率分析
总体人群中，PTC的复发和病死率分别为16.0%和2.2%，其中男性患者高于女性，见表2。在多因素分析，调整了患者诊断后的年龄，肿瘤大小，多灶性，甲状腺外侵犯，淋巴结转移和I131治疗后，相应的HR均有统计学意义，见表4。 但进一步根据患者BRAF突变状态进行分析，却有不同的发现。在BRAF野生型患者中，尽管单因素分析显示男性的疾病复发率显着高于女性，见表3；但在多因素分析调整了患者的临床病理特征之后，不再有统计学意义，见表4。在所有BRAF野生型的PTC或CPTC患者中，单因素分析显示男性和女性病死率无显着差异，多因素分析同样无统计学差异，见表4。与之相对，在BRAF V600E突变的PTC患者或CPTC患者中，单因素分析男性的疾病复发率显着高于女性，HR分别为1.89 (95% CI， 1.45-2.46； P<0.001)和2.04 (95% CI， 1.53-2.73； P<0.001)；多因素分析观察到相似的结果；病死率对比，单因素分析男性也显着高于女性，HR分别为2.43(95% CI， 1.30-4.53； P = 0.005)和2.86 (95%CI， 1.45-5.67； P =0.003)，多因素分析观察到相似的结果，见下表4.
进一步将这一队列分为4组：BRAF野生型女性，BRAF野生型男性，BRAF V600E突变的女性和BRAF V600E突变的男性，见下表5。多因素分析对比BRAF野生型女性和BRAF V600E突变的女性，病死率无显着差异。相反，相比于BRAF野生型女性，BRAF V600E突变的男性在单因素对比中有显着更差的病死率，多因素分析中，差异有边缘统计学意义（P=0.079）。男性和BRAF V600E突变均对患者病死率有影响。
结论和点评
在这一国际多中心研究中，研究者第一次发现男性是PTC的独立预后危险因素，尤其是显着更高的病死率，然而这一现象仅存在于BRAF V600E突变的患者。这一研究结果纠正了既往充满争议的研究结论，提示男性应该纳入BRAF V600E突变型PTC患者的临床危险因素分级系统。而在BRAF野生型PTC患者中，男性并不是独立的预后因素。
J Clin Oncol：激素治疗可导致乳腺癌幸存者患糖尿病风险增加？
2018年7月，发表于《J Clin Oncol》上的一项病例队列研究，考察了激素治疗对乳腺癌幸存者患糖尿病风险的影响。
目的：乳腺癌治疗与许多健康相关不良结局风险增加相关，但与糖尿病之间的关联仍不清楚。本研究调查了乳腺癌幸存者的激素治疗与糖尿病风险之间的相关性。
患者和方法：研究者对来自Leumit医疗基金的2002年至2012年间诊断为原发非转移性浸润性乳腺癌的2246名女性幸存者进行了病例对照研究。基线时随机抽样20%作为亚组。采用加权Cox比例风险回归模型估算调整风险比（HRs）及95%CIs。
结果：在2246名乳腺癌幸存者中，324名在平均随访5.9年后出现糖尿病。考虑将死亡作为一个竞争风险，糖尿病的总累积发病率是20.9%（95%CI，18.3%～23.7%）。在调整多变量的模型中，激素疗法与糖尿病风险增加相关（HR，2.40；95%CI，1.26～4.55；P=0.008）。他莫昔芬使用的风险（HR，2.25；95%CI，1.19～4.26；P=0.013）低于芳香化酶抑制剂（HR，4.27；95%CI，1.42～12.84；P=0.010）。
结论：激素治疗是乳腺癌幸存者患糖尿病的一个显着风险因素。由于激素治疗对患者生存的益处大于风险，推荐中断治疗，但针对患者生活方式等进行预防性干预可以最小化糖尿病风险。
JCO：贝伐珠单抗治疗mCRC 18q11.2-q12.1缺失是福还是祸？
目的：mCRC患者从贝伐珠单抗联合标准化疗获得的益处是有限的。但是，一个亚组患者可能明显获益，突出表明对贝伐珠单抗应答的生物标志物还未满足临床需求。先前，研究者证实了染色体5q34、17q12和18q11.2-q12.1的缺失与CAIRO2临床试验中贝伐珠单抗治疗的mCRC患者无进展生存期（PFS）明显相关，但在CAIRO试验中未接受贝伐珠单抗的患者中没有这种相关性。本研究旨在验证这些结果。
数据来源和方法：对来自2个接受贝伐珠单抗作为一线治疗患者队列进行了原发性mCRC样品分析；96例样品来自欧洲多中心研究Angiopredict（APD），81例样品来自意大利多中心研究MOMA。第3个队列的90例样品来自未接受贝伐珠单抗的mCRC患者。通过浅层全基因组测序检测了肿瘤活检标本的拷贝数畸变，并且与PFS，总生存期（OS）和应答相关。
结果：染色体18q11.2-q12.1缺失与接受贝伐珠单抗队列中延长的PFS相关（APD：风险比，0.54；P=0.01；PFS差值，65日；MOMA：风险比，0.55；P=0.019；PFS差值，49日）。在这2个队列中发现OS和总应答率存在相似的相关性，当与CAIRO2队列联合后开始变得明显。在未接受贝伐珠单抗mCRC患者队列的中位PFS与没有18q11.2-q12.1缺失的APD，MOMA和CAIRO2患者相似。
结论：染色体18q11.2-q12.1缺失可预示接受贝伐珠单抗患者的PFS延长。这种缺失的预测价值是由OS和总体响应率显着增加所证实的。
JCO：局部晚期食管鳞状细胞癌新辅助放化疗联合手术与单纯手术治疗效果比较
新辅助放化疗联合手术治疗局部晚期食管鳞状细胞癌的疗效尚存在争议。JCO近期发表了一篇文章，报告了比较局部晚期食管鳞状细胞癌患者接受新辅助放化疗联合手术或单纯手术治疗的生存情况及安全性。
2007年6月至2014年12月之间，451例可切除的局部晚期食管鳞状细胞癌患者随机分为新辅助放化疗联合手术治疗组（CRT组，n=224）或单纯手术组（S组，n=227）。在CRT组，患者在第1天及第8天静脉输入长春瑞滨25mg/m2联合第1天顺铂75mg/m2静脉输入或第1-4天顺铂25mg/m2静脉输入，放疗总剂量为40.Gy。两组患者均接受McKeown或Ivor Lewis食管切除术。主要的研究终点为总生存情况。研究结果表明，CRT组的病理完全缓解率为43.2%。与S组相比，CRT组R0切除率更高，中位总生存情况更好，无病生存时间更长。白细胞减少及中性粒细胞减少是放化疗期间最常见的3或4级不良反应。两组间术后并发症发生率相似，心率失常除外。CRT组围治疗期死亡率为2.2%，S组为0.4%。
文章最后认为，新辅助放化疗联合手术与单纯手术治疗相比可以改善局部晚期食管鳞状细胞癌患者的生存情况，不良反应可控制。
J Clin Oncol：恶性间皮瘤患者中癌症易感基因的种系突变频率
最近，来自奥尔堡大学医院的研究人员进行了一项探究，以确定恶性间皮瘤（MM）患者中种系癌症易感突变的患病率和临床预测因子。
研究人员对来自198名胸膜，腹膜和阴道内膜炎患者的种系DNA进行了85个癌症易感基因的靶向捕获和新一代测序。
在198名患者中，有23名（12％）患者在13个基因中鉴定出24个种系突变。 BAP1突变是最常见的（n = 6； 25％）。其余的是参与DNA损伤感知和修复（n = 14），氧传感（n = 2），内体运输（n = 1）和细胞生长（n = 1）的基因。
胸膜部位（优势比[OR]，0.23； 95％CI，0.10至0.58； P <.01），石棉暴露（OR，0.28； 95％CI，0.11至0.72； P <.01）和年龄较大（ OR，0.95； 95％CI，0.92至0.99； P = .01）与携带种系突变的几率降低相关，而具有第二次癌症诊断（OR，3.33； 95％CI，1.22至9.07； P =。 02）显着增加了突变几率。
此外，研究人员发现，在MM病例中，携带BAP1（OR，1，658； 95％CI，199至76，224； P <.001），BRCA2（OR，5； 95％CI，1.0至14.7； P = .03），CDKN2A（OR ，53； 95％CI，6至249； P <.001），TMEM127（OR，88； 95％CI，1.7至1，105； P = .01），VHL（OR，51； 95％CI，1.1至453 ； P = .02），以及WT1（OR，20； 95％CI，0.5至135； P = .049）突变的几率显着高于非癌症对照群体。
因此，该研究显示，很大比例的MM患者在癌症易感基因中携带种系突变，特别是那些腹膜MM，石棉暴露少，年龄小和第二次癌症诊断的患者。这些数据支持MM患者的临床种系基因检测，并为MM中同源重组途径的进一步研究提供了理论基础。
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