盘点：2018年度J Clin Oncol杂志汇总（七）
2018-11-13 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志汇总（七）
JCO：CRPC患者：低剂量阿比特龙+低脂饮食 疗效可与标准方法媲美？
2018年3月，发表在《J Clin Oncol》的一项由美国和新加坡科学家进行的前瞻性、随机2期研究，考察了低剂量阿比特龙+食物vs标准剂量阿比特龙在去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中的非劣效性。
目的：醋酸阿比特龙酯（AA）是转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的标准治疗方法。尽管具有较大的食物影响，但是在其关键试验中，AA常在空腹状态下给药。研究人员旨在检验假设，即低剂量AA（LOW；250mg+低脂饮食）与标准AA（STD；1000mg空腹）在CRPC患者中的活性相当。
患者和方法：来自于美国和新加坡7家机构的72例进行性CRPC患者随机分配到STD或LOW组中。两组都接受泼尼松5mg每天两次。每月评估前列腺特异性抗原（PSA），每12周使用疾病负担的影像学评估检测睾酮/硫酸脱氢表雄酮。收集血浆测量药物浓度。PSA的对数改变作为有效性的药效学生物标志物为首要终点，并使用非劣效性设计。无进展生存期（PFS）、PSA应答（降低≥50%）、雄激素水平的改变、药物代谢动力学为次要终点。
结果：每组有36例患者。12周时，LOW组（平均对数改变，-1.59）比STD组（-1.19）对PSA的影响大，根据预先定义的标准明确了LOW的非劣效性。LOW和STD组的PSA应答率分别为58%和50%，两组中位PFS将近9个月。两组雄激素水平降低相似。虽然PSA应答或PFS无差异，但是阿比特龙浓度在STD组中较高。
结论：在PSA衡量尺度上，低剂量AA（低脂早餐）非劣效于标准剂量AA。由于药物经济学影响，这些数据需要处方者、付费者和患者予以考虑。需要额外的研究来评估该方法的长期有效性。
JCO：激素治疗耐药后的新选择——依维莫司增强氟维司群在AI-抵抗、ER阳性的转移性乳腺癌中的疗效
内分泌治疗一定程度上延长了乳腺癌患者的生存，但有一部分患者会产生耐药，使其临床获益相当低。PrE0102研究发现mTOR通路抑制剂的使用可以改善这一情况。本研究旨在探索氟维司群这一雌激素受体阻滞剂联合mTOR通路抑制剂依维莫司对比安慰剂在AI耐药患者中的疗效。
背景
乳腺癌是全球女性最常见的肿瘤。内分泌治疗延长了转移性乳腺癌患者的生存时间。目前的内分泌治疗药物包括选择性雌激素受体（ER）调节剂（如：他莫昔芬）、芳香化酶抑制剂（AIs；如：阿那曲唑、来曲唑及依西美坦）和选择性雌激素受体阻滞剂（SERD；如：氟维司群）。可以增强AIs作用的药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司和CDK4 / 6抑制剂（eg：帕博西尼、ribociclib、abemaciclib）。ER信号改变和PI3K-Akt-mTOR通路上调导致AI抵抗的可能机制。
氟维司群可以结合、抑制和降解ER，比他莫昔芬的亲和力高100倍，并且能更有效地抑制雌激素信号传导，因此将它和其他通路的药物联用可能产生更好的作用。依维莫司是第一代mTOR抑制剂，与细胞内受体FKBP12结合的亲和力高。依维莫司-FKBP12复合物与mTOR相互作用可以抑制下游信号传导。在BOLERO-2 III期临床研究中，依维莫司加入皮质类固醇AI依西美坦可改善对非皮质类固醇AI（即：阿那曲唑和来曲唑）耐药患者的中位PFS，在随机的II期TAMRAD研究中，将其添加到他莫昔芬并应用于AI-抵抗的乳腺癌患者中，临床结局也有所改善。基于以上考虑，我们假设将依维莫司加入氟维司群比单独使用氟维司群更有效，并且氟维司群与依维莫司组合可能比依西美坦或他莫昔芬与之结合更有效。因此，我们进行了一项随机、双盲的II期临床研究，比较氟维司群与依维莫司或安慰剂对激素受体阳性且对AIs抵抗的转移性乳腺癌患者的疗效，这也是氟维司群治疗的常见指征。
患者和方法
入组人群包括绝经后的妇女，具有组织学或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性、ER阳性、HER2/neu阴性的乳腺癌，根据RECIST1.1标准有可测量和/或不可测量病灶，AI-抵抗（定义为接受辅助AI治疗时复发或进展）并且之前化疗的药物不超过一种。其他纳入标准包括年龄≥18岁，ECOG评分0至1，以及器官和骨髓功能良好。在签署知情同意书之前，允许患者在4周内接受最多两剂氟维司群。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床试验。患者按1：1比例随机分配至氟维司群加依维莫司组或安慰剂组。分层因素包括ECOG评分（0或1）、疾病是否可测量（是或否）和既往接受化疗（是或否）。
所有患者按标准剂量接受氟维司群（500mg，肌注，第1周期的第1天和第15天，随后每个周期（28天）的第1天）。对于随机到依维莫司组的患者，剂量为每天口服10mg，持续治疗直到有疾病进展、不可接受的毒性或撤销知情同意的证据，最多接受12个周期（48周）治疗。接受了治疗的患者在48周后没有进展则揭盲。被随机分配至安慰剂的患者仅使用氟维司群。未规定预防性使用皮质类固醇口腔漱洗液。
本研究的主要终点是研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR，临床获益率（治疗起效或疾病稳定至少24周）和OS。
结果
患者基线特征
2013年5月至2015年11月，共有来自23个机构的131名患者接受随机，66名进入依维莫司组，65名进入安慰剂组。有2名患者随机分配到依维莫司组未接受任何方案治疗（一名患者撤回同意，一名患者由于体力状态恶化被认为不合格）。表1列出了131名入选患者的特征。在年龄（中位64岁vs59岁），ECOG评分（0/1， 61％/ 39％ vs 58％/42％）、既往化疗（17％vs 18％）、登记前接受氟维司群治疗（9％vs 8％）、既往CDK4/6抑制剂治疗（0％vs 3％）或存在肝转移（27％ vs 26％）等因素中并无差异。
PFS
加入依维莫司使中位PFS从5.1个月提高到10.3个月（HR=0.61 [95％CI，0.40-0.92]；分层log-rank检验的P=0.02），达到主要研究终点。
ORR及临床获益率
依维莫司组有12个患者起效(18.2% [95% CI， 9.8% to 29.6%])，安慰剂组有8个(12.3% [95% CI， 5.5% to 22.8%])，并未达到统计学差异（P=0.47）。
依维莫司组的临床获益率为63.6% (95% CI， 50.9% to 75.1%)，安慰剂组仅有63.6% (95% CI， 50.9% to 75.1%)，有统计学差异（P = 0.01）
OS
数据分析时有51例死亡，其中依维莫司组30例，安慰剂组21例。存活的80位患者中位随访19.3个月，预计依维莫司组的中位OS为28.3个月(95% CI， 19.5-29.6m)，安慰剂组为31.4个月(95% CI， 21.8-NR)，HR=1.31 [95％CI，0.40-0.92]；分层log-rank检验的P=0.37，预示两组差异无统计学意义。
治疗信息及中止治疗的原因
表3总结了所用治疗的信息和治疗终止的原因。在截止日期之前，129名接受治疗的患者（依维莫司组567个周期和安慰剂组535个周期）共接受1102个周期的治疗。依维莫司的中位治疗周期为5.5（0-31），依维莫司组为7.5（1-31），氟维司群为5（1-14），安慰剂组为5（1-36）。依维莫司组患者的中位治疗持续时间为5.1个月（0-28.6m），氟维司群组为6.9个月（1.4-29.8m），安慰剂组为4.6个月（0.03-12.4m）及安慰剂组患者接受氟维司群为4.6个月（0.5-33.8m）。
依维莫司或安慰剂的剂量调整在依维莫司组高于安慰剂组，包括任何改变（66％vs 37％）、维持剂量（45％vs 22％）、减量（23％vs 3％）和由于依从性差漏服（14％vs9％）。治疗中断最常见的原因是疾病进展，依维莫司组有37名患者（58％）发生，安慰剂组中有49名患者（75％）发生。依维莫司和安慰剂各有13例患者（20％）和5例患者（8％）因不良事件而中止治疗。其他原因包括患者停药、症状性疾病进展（RECIST进展前）以及依从性差。在第48周揭盲时，之前接受依维莫司的所有患者在第48周后继续接受开放标签的依维莫司。
不良事件
表4总结了最严重的治疗相关的AE（所有等级）。与安慰剂组相比，依维莫司组中任何等级（发生率至少5％）最常见的AE包括口腔粘膜炎（53％vs12％）、疲劳（42％vs22％）、皮疹（38％vs5％）、贫血（31％vs6％）、腹泻（23％vs8％），高血糖（19％vs5％），高甘油三酯血症（17％vs3％）和肺炎（17％对0％），但3-4级不良反应并不常见。
在协议治疗期间或完成后30天内有3例死亡，其中依维莫司治疗组2例（1例败血症和1例心脏骤停），安慰剂组1例（心脏骤停），根据医师评定认为与治疗无关。
结论
本研究为依维莫司加入抗雌激素治疗，对激素受体阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌AI治疗抵抗的患者的疗效优于抗雌激素单独治疗提供了证据，并且氟维司群-依维莫司的组合代表了治疗AI-抵抗的疾病的新选择。
JCO：激素治疗增加乳腺癌患者患糖尿病风险
作者对2002年至2012年间诊断为原发非转移性浸润性乳腺癌的2246例患者进行了病例对照研究。使用Cox模型评估危险比和95%置信区间。研究结果发现，2264例乳腺癌患者中，324例患者经过平均5.9年的随访后出现了糖尿病。多因素模型分析表明，激素治疗与糖尿病风险增加有关。使用他莫昔芬导致糖尿病的风险低于使用芳香化酶抑制剂导致的风险。
文章最后认为，乳腺癌患者激素治疗是糖尿病的显着危险因素。尽管由于激素治疗对患者生存的益处大于风险，不推荐中断治疗，但是针对患者生活方式等进行预防性干预可以最小化糖尿病风险。
JCO：‘突破性治疗’通道获批的药物都是“神药”吗？
突破性治疗（Breakthrough Therapies），于2012年7月9日在《FDA安全与创新法案》正式公布，旨在提高药物研发上市的速度。那么这项计划是否达到了预期的效果，经该通道批准的药物与未经该通道批准的抗癌药物，在审批时间、有效性和安全性方面究竟有哪些差异，请跟随小编一探究竟。
背景
为加速创新药的开发和审查，在已有的有三条特别审批通道，即快速通道（Fast Track）、优先审评（Priority Review）、加速批准（Accelerated Approval）的基础上，FDA于2012年推出“突破性治疗计划”。
但FDA同时指出，进入该通道审批的药物并非说明药物本身是有实质性“突破”的，或者药物本身具有多么显着的疗效。进入该特别通道的条件有两个，一是药物本身或与他药联合能够治疗严重的、危及生命的疾病；二是新药在有效性或安全性上明显的优势。
该通道的提出，确实加速了药物上市的周期，例如2013年FDA将帕博利珠单抗（pembrolizumab）安排在“突破性”审批通道，至2014年9月即获得审批通过，此时距离该药首次应用于人体试验仅大约3年时间。
抗癌新药中有54%（25/56）的药物是通过“突破性”审批通道，占据了同时期新药审批的26%（58/221）。尽管无论是新药申报和批准的药物是逐年增加，但“突破性”审批通道的效果还不得而知，本研究将对该通道审批的药物进行全面的分析和评价。
方法
本研究纳入了FDA在2012年1月至2017年12月批准的所有抗癌新药。提取的指标包括获批的关键试验中的OS、PFS、缓解率RR等。实体瘤RR根据RECIST标准进行评估。比较经突破性通道审批和其它通道审批的抗癌新药的调节和治疗特性（获批时间、关键试验疗效终点指标、作用机制的创新性）。对结局指标采用随机效应Meta回归进行分析评估。
结果
2012年至2017年间，FDA批准了58种抗癌新药，其中25项（43%）通过“突破性”审批通道，26 (45%)经加速审批通道， 28 (48%)经快速通道，46 (79%) 经优先审批通道（表1）。
经“突破性”通道与“非突破性”通道，中位获批时间分别为5.2年 vs 7.1年（相差1.9年；P= 0.01）。在对药物、瘤种、是否孤儿药等协变量进行调整后的多元Cox回归分析中，是否通过“突破性”通道审批是获批时间唯一显着的变量（HR=3.0，95% CI，1.4-6.4，图1）。
两种通道获批药物在中位PFS获益（8.6 vs. 4.0月，P=0.11），PFS的危险比（0.43 vs. 0.51；P=0.28），或实体瘤的缓解率RRS（37% vs. 39%；P= 0.74）之间，“突破性”与“非突破性”通道获批的药物之间并无统计学差异。经“突破性”通道获批药物在创新机制方面甚至劣于“非突破性”通道审批药物（36% vs. 39%，P=1.00）发挥作用。死亡率（6% vs.4%）和严重不良事件（38% vs.36%；P= 0.93）在两种通道审批的药物中也相似。
结论
经“突破性”通道批准的药物获批时间明显较短，但没有证据表明这些药物在安全性或创新性方面有任何提高；经“非突破性”通道获批药物相比，疗效方面也没有统计学上显着的优势。
既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义，但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确，尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此，美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义，该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。
研究背景
当前的治疗方案可使80%的儿童急性B前体淋巴细胞白血病（BCP-ALL）获得长期治愈，但仍有相当部分患者会复发或存在治疗相关毒性。目前，分子生物学检测微小残留病（MRD）是BCP-ALL最重要的预后分层因素。根据MRD，患者可分为标危（SR）、中危（IR）和高危组（HR）。虽然，MRD预后分层可识别出治疗反应差的MRD-HR患者，但仍有大量MRD-IR的患者治疗后出现复发。因此，目前的预后分层系统不能真正反应患者复发风险，需要探索新的可靠的生物学标志，将MRD中不同预后的亚型进行精确区分，从而进行个体化治疗。
近年来，随着生物学技术的发展，研究发现大量基因异常与BCP-ALL预后相关，但在目前最新的AIEOP-BFM治疗方案中，其预后意义有限。既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义，但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确，尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此，美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义，该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。
研究方法
在Stanulla等的研究中，1999年8月至2009年5月之间，国际多中心试验AIEOP-BFM ALL 2000中德国治疗组的991例患者为分析队列，纳入的患者有完整的IKZF1、PAX5、ETV6、RB1、BTG1、EBF1、CDKN2A、CDKN2B、Xp22.33/Yp11.31 (PAR1区域； CRLF2、CSF2RA和 IL3RA 基因)和ERG基因的拷贝数信息。另外，纳入417例同一试验中意大利治疗组的患者为验证队列。
研究结果
与单独IKZF1缺失的患者相比，IKZF1基因缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5基因缺失或PAR1区域缺失的患者无事件生存（EFS）缩短，累积复发率（CIRs）增高。CDKN2A基因纯合子和杂合子缺失均与预后相关，而CDKN2B只有纯合子缺失具有预后意义。IKZF1缺失伴ETV6、RB1、 BTG1或 EBF1基因缺失则与单独IKZF1缺失患者的预后无差异。既往研究表明，IKZF1缺失伴ERG缺失的患者预后较单独IKZF1缺失好。在这组研究中，IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5或PAR1区域缺失的患者中，有5例患者同时有ERG缺失，这5例患者均无复发。
因此，根据IKZF拷贝数将患者分为3组：IKZF1plus组、IKZF1缺失组和IKZF1正常组（表1）。IKZF1plus定义为IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B（纯合子）、PAX5或PAR1缺失，且无ERG缺失。有IKZF1缺失但不满足IKZF1plus的患者归为IKZF1缺失组。IKZF1plus占所有BCP-ALL患者的6%。IKZF1plus的患者诊断时WBC较高，更易合并中枢神经系统白血病，极少有ETV6-RUNX1阳性，泼尼松反应和MRD预后分组更差。
在分析队列（共991例患者）中，IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别为53±6%、79±5%和87±1%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001； Fig 2A），5年CIRs分别为44±6%， 11±4%和 10±1%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001； Fig 2C）。
在验证队列中（共417例患者），IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别是44±12% 、74±7%和85±2%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001； Fig 2B），5年CIRs分别为44±12%、24±7%和13±2%（IKZF1plus组 vs KZF1正常组，P =0.001； Fig 2D）。
由于在AIEOP-BFM试验中，MRD预后分组是最强的预后因素，因此Stanulla等进一步在MRD预后亚组中分析了IKZF1plus的预后意义。结果发现，MRD-SR、MRD-IR和MRD-HR中IKZF1plus患者的5年EFS分别为94±5%、40±10% 和30±14%，相应的5年CIRs分别为6±6%、60±10%和 60±17%（见图3）。而MRD各亚组之间IKZF1缺失的类型和数量无差异（P = 0.750）。比较诊断和复发时的IKZF1plus发现，IKZF1plus异常在诊断和复发时无差异。因此，IKZF1plus异常的患者复发率极高，尤其是MRD-IR和MRD-HR的患者。
研究结论
该研究表明，IKZF1plus的患者复发率高，预后极差。对于MRD阳性的IKZF1plus的患者，AIEOP-BFM治疗基本无效，未来需探索新的更有效的治疗方案。
JCO：GnRHa可为绝经前乳腺癌患者生育功能保驾护航！
化疗结束后的排卵功能及内分泌功能的障碍是年轻乳腺癌患者较为关注的问题，早在1999年，就有关于应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)卵巢功能抑制的大型临床研究，在过去20年间，此类研究层出不穷，但对于GnRHa在保护卵巢功能中的角色仍存在争议。于是，Matteo Lambertini领衔的研究团队对此进行了系统综述及meta分析，该研究于2017年12月SABCS会议上口头汇报，2018年5月发表于JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY杂志。
背景
乳腺癌化疗引起的卵巢早衰（POI）对患者的生存质量存在着较大影响，国际指南建议年轻乳癌患者均应就化疗引起的POI和不孕潜在风险进行咨询。冷冻胚胎和保存卵母细胞是目前年轻女性乳腺癌保育的标准策略。在化疗期间给予促性腺激素释放激素激动剂GnRHa进行卵巢抑制是卵巢癌患者化疗中的唯一保育方法。2015年，就有一篇综述探讨这个问题，但由于缺乏随访1年后的数据，未能得到最终结论。除随访的更新外，本研究使用了患者的临床病理特征，以进行更为深入的统计分析。
方法
研究者通过Pubmed、Embase、Cochrane数据库对2015年4月前公开发表的早期乳腺癌绝经前女性接受（新）辅助化疗 GnRHa随机对照试验进行了系统回顾。最终5项研究，共873例患者（GnRHa组436例，对照组437例）纳入荟萃分析。纳入研究分别为：PROMISE-GIM6；POEMS/SWOG S0230；OPTION；GBG-37 ZORO；Moffitt-led Trial，旨在评定早期乳腺癌患者化疗期间使用GnRHa保护卵巢功能和生育能力的有效性和安全性。
主要研究重点为POI率和治疗后妊娠率。次要研究重点为化疗后1年、2年的闭经，无病生存和总体生存。
结果
有效性结果
荟萃分析显示，GnRHa可显着降低POI率，GnRHa治疗组POI率为14.1%(51/363)，与对照组（30.9%，111/359）相比减半，（OR， 0.38； 95% CI， 0.26-0.57； P ， .001）。且该结果，在各亚组分析中较为稳定和统一。多因素分析显示，只有GnRHa治疗与年龄是与POI率相关的独立影响因素。
在治疗后妊娠率方面，分析发现GnRHa治疗组治疗后妊娠率较对照组提高了约一倍（10.3% vs. 5.5%，IRR=1.83， 95%CI 1.06-3.15，p=0.03）。怀孕者全部集中在≤40岁的年龄组中。
GnRHa治疗组的化疗后1年后闭经率与对照组相似（36.8% vs.40.4%， OR=0.92， 95%CI， 0.66-1.28， P=0.623）。但在化疗2年后，闭经率在两组间形成显着差异，GnRHa治疗组的闭经率为18.2%（39/214），对照组的闭经率为30.0%（63/210），GnRHa使用令化疗后2年闭经率减半。
安全性结果
GnRHa不影响患者的长期预后，治疗组与对照组5年DFS相似（79.5% VS 80%，HR=1.01， 95%CI 0.72-1.42，p=0.999），5年OS相似（90.2% VS 86.3%，HR=0.67，95%CI 0.42-1.06，p=0.083）。在ER+/ER-亚组分析中，两组的长期预后也基本相似。
结论
早期乳腺癌绝经前患者化疗期间使用GnRHa进行卵巢抑制可减半患者卵巢早衰率，提高一倍的治疗后妊娠率，而对患者的长期预后无影响。该分析对GnRHa保护年轻乳腺癌卵巢及生育能力的有效性和安全性提供了关键性证据。
J Clin Oncol：警惕漏网之鱼-乳腺癌患者每年一次钼靶随访仍会漏诊
乳腺癌监测联盟(Breast Cancer SurveillanceConsortium，BCSC)为美国专门从事乳腺癌筛查研究的机构。2018年5月2日该机构在JCO发表文章，针对的是当前单一乳腺癌钼靶随访方案。该项研究建立钼靶监测中第二乳腺癌预测模型，可有助于发现钼靶监测中未发现的乳腺癌。
背景：应依据患者风险调整乳腺癌监测和治疗，但乳腺癌治疗后监测方案却千篇一律。目前临床指南所有患者随访建议都是一样的，每年一次钼靶检查。对于钼靶监测后间隔期内出现第二乳腺癌需要调整随访策略，增加额外的检查避免遗漏。
方法：纳入乳腺癌监测联盟1996年至2012年行钼靶筛查女性乳腺癌患者。要求为单侧乳腺癌患者，根据AJCC分期Ⅰ~Ⅲ期，接受过钼靶筛查。排除乳腺癌位置或分期未知、同时性双侧乳腺癌、诊断乳腺癌6个月内同时性转移。排除未行1年一次钼靶筛查的患者。首要研究终点为间隔期侵袭性第二癌，定义为在钼靶监测阴性，1年内出现侵袭性第二乳腺癌。监测相关癌包括导管内癌或侵袭性癌。
结果
研究人群
经筛选最终入组单侧乳腺癌女性患者18366例，共计行钼靶监测65084次。在检查水平，中位年龄64岁，钼靶监测以白人（83%）、绝经后女性（90%）为主，伴一级亲属患有乳腺癌女性占24%，间隔9~14个月行一次钼靶监测占85%。
在个体水平，多数女性行多次监测，中位行钼靶次数3次。中位诊断乳腺癌年龄59岁，以导管内癌或Ⅰ期导管癌（65%）为主。在侵袭性乳腺癌患者中，中危占45%，ER/PR阳性占85%。体检发现乳腺癌占63%，钼靶筛查阴性或未行钼靶检查2年内诊断乳腺癌占32%。治疗方式乳房切除术（37%）、合并放疗乳腺癌根治术（48%）不合并放疗乳腺癌根治术（15%）。
随访期间发现第二乳腺癌474例，其中侵袭癌334例、导管内癌140例。间隔期侵袭性癌186例。癌症检出率每1000检查发现7.3例。间隔期侵袭性癌检出率每1000检查发现2.9例。
186例间隔期侵袭性癌患者特点见下图。Ⅰ期占55%，ⅡB期及以上占23%，＞2 cm肿瘤占25%。高级别占45%，淋巴结阳性占27%。ER/PR阴性占34%。
间隔期侵袭性第二乳腺癌5年风险
根据患者个体、肿瘤特征或影像学，间隔侵袭第二乳腺5年风险从0.6%至3.6%。年龄40岁以下女性风险最高为3.6%，绝经前为2.6%，ER/PR阴性为2.6%，筛查未发现乳癌癌为2.2%，未放疗为1.8%。5年累积风险最低患者特点为诊断时70~79岁，1级乳腺癌、乳房切除术0.9%。经多变量调整，间隔期侵袭性第二乳腺癌预测独立因素：分期更早、分级更高、非导管病理类型、激素受体阴性、体检未发现乳腺癌、未行放疗。
间隔期侵袭性第二乳腺癌频率分布
该研究队列中共计女性患者18366例，5年累积间隔期侵袭性第二乳腺癌见下图。间隔癌风险中位值1.4%。5年间隔侵袭性第二乳腺癌风险≤1%占35%，≥3%占15%。5年累积风险≥3%患者特点：年龄≤60岁占80%、中危或高危乳腺癌占97%，原发肿瘤筛查未发现占75%。
结论：间隔期侵袭性第二乳腺癌风险是可测的，受诊断、治疗和影像的影响。利用本研模型可预测钼靶监测未发现的乳腺癌。
J Clin Oncol：奥秘皆在细微处：诊断治疗间期与新诊断弥漫大B细胞淋巴瘤预后相关
长久以来，如何提高肿瘤临床试验结论的科学性和普适性备受关注。以往，研究者往往通过严密的试验设计、严谨的知情同意条款和科学的分析来控制偏倚。美国梅奥诊所学者Maurer等的研究结果发现，临床试验中人们甚少关注的诊断治疗间期与预后显着相关，该研究结果近日发表于JCO杂志上。
目的：临床试验中的选择偏倚对于研究结果对普通人群的科学有效性和适用性存在一定影响。部分罹患侵袭性较强疾病的患者可能因为知情同意程序和不能接受因评估导致的延迟治疗，而无法加入新的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）临床试验。本研究探讨了新诊断的DLBCL患者的诊断治疗间期（DTI）与临床特征、预后之间的关系。
入组患者：该研究共纳入986例来自爱荷华大学和梅奥诊所（MER）的DLBCL患者，探讨DTI与临床特征、预后之间的关系，并通过另一独立临床试验队列（LYSA LNH-2003，1444例）进行验证。原发性中枢神经系统淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病和原发纵隔B细胞淋巴瘤除外。所有患者在初诊时均接受了蒽环类为主的化疗方案治疗。DTI定义为首次病理诊断DLBCL到开始治疗的时间，以诊断后24个月时的无事件（进展、复发或死亡）生存率（EFS24）为指标评价预后。
结果
MER队列
2002年至2012年期间，MER队列共纳入986例患有，中位年龄为63岁，57％为男性，65％为III-IV期患者。在84个月的中位随访中，451例（46％）到达观察终点，340例（34％）死亡，EFS24为31%，中位DTI为15天。
初诊时较短的DTI与不良预后因素密切相关。与初诊15天后开始治疗的患者相比，14天内开始治疗的患者乳酸脱氢酶（LDH）水平升高，分期较晚，ECOG评分更差，B症状更为常见，病灶体积更大，IPI评分更差，P均<0.001。DTI与性别、年龄无显着相关性。DTI增加和EFS24改善呈近似线性关联，在男性中，这种相关性更强。DTI每延长1周，EFS24改善的OR为0.80（95%CI 0.74~0.87）。
通过分析MER数据发现，没有证据表明患者住所远近与DTI或EFS24之间有显着相关性。在开始治疗前入组（56％）与开始治疗后入组（44％）进行分层后，初步结果也保持一致。
LYSA队列(验证队列)
2003年到2009年间，LYSA 2003计划共入组1444例患者，中位年龄为61岁，54％为男性，73％患为III-IV期。中位随访时间41个月，共551例患者（38％）到达观察终点，352例患者（24％）死亡； EFS24为34％。中位DTI为23天，418例患者（29％）在诊断后14天内开始治疗。
与MER队列类似，较短的DTI与不良预后因素相关，包括LDH水平，ECOG评分，B症状，IPI评分，病灶大小等。 DTI与疾病分期、性别、年龄无显着相关性。在LYSA队列中，DTI与预后显着相关，EFS24改善与更长的DTI呈线性相关，DTI每延长1周，LYSA队列的OR为0.90（95%CI 0.86~0.94）。
讨论与结论
本研究结果对DLBCL临床试验的设计具有重要影响。在分析临床试验结果时，研究者应考虑到DTI，尤其在单臂研究中更值得关注，患者预后的改善可能归因于冗长的患者入组过程。
本研究的目标人群为新诊断的DLBCL患者，目前延迟治疗对复发难治疾病的缓解率和预后的影响尚不明确，但由于存在相同机制，研究者认为DTI在复发难治的DLBCL中也可能具有重要性，相关临床试验正在进行中。此外，该研究结果也适用于DLBCL以外的恶性肿瘤试验，因为参加试验的监管，病理和/或分子遗传标准越来越严格，所需时长较以往增加。
总之，本研究发现DTI是新诊断DLBCL临床试验中的一个重要因素，并且与不良的临床特征及预后密切相关。在新诊断的DLBCL的所有临床试验中应报告DTI，并纳入结果分析，以避免由于治疗延期导致的选择偏倚。
JCO：精准肿瘤学时代--美国FDA在准入与安全之间找平衡
自1992年，美国食品和药物管理局（FDA）为简化危重及威胁生命疾病的药物审核和批准流程，出台过多种措施，包括加速批准、快速通道、优先审评以及突破性疗法4种。以上措施虽然提高了评审效率，让严重的疾病更早的获取药物；但加速批准往往是基于非RCT研究或替代终点的疗效，临床获益和安全性证据有限，导致患者可能会暴露于潜在的风险中。这其中的效益和风险该如何权衡？
在FDA批准流程提速措施实施的25年中，药物批准率稳步提高。加速批准了64种血液学/肿瘤药物，覆盖93种新的适应症， 其中包括53个用于新分子药物。尽管随机对照试验（RCTs）支持28％的适应症，其余72％仅是得到以客观缓解率为主要研究终点的单臂试验的支持。目前一些加速批准药物已经对临床实践产生了重大影响- 特别是黑色素瘤、肺癌、胃肠间质瘤、和慢性粒细胞白血病的药物都表现出总生存期的改善。然而，并非所有适应症都被认为具有临床获益，其中FDA批准的40%适应症（包括已在市场上销售超过5年的八种药物）由于尚未完成验证性试验而没有最终定论。通过加速审批通道批准的五种适应症药物（5％）已撤出市场。
肿瘤药物在美国更可能获得加速批准
最近研究表明，相比于欧洲和加拿大，肿瘤药物在美国更可能获得加速批准。但是，令人担忧的是，目前药物批准的速度主要来自于较低或宽松的监测标准。美国政府问责局曾认为FDA没有充分执行批准后的监管，仅将审批速度加快，但批准后监管数据的可及性或细节有限。除了需要对依据单臂研究和替代终点的证据获得批准的新型分子药物进行扩大监管审查外，严格一致的批准后监测更是需求的重心。
相比非突破性治疗，“突破性治疗”并无明显疗效获益
Hwang等对FDA批准的“突破性疗法”与“非突破性疗法”的癌症药物进行独立分析。在2012年至2017年期间FDA批准的58种新型癌症药物中，有25种被指定为突破性疗法。虽然FDA批准“突破性疗法”的中位时间比“非突破性疗法”短近2年，但应答率（37％v 39％），严重不良事件（38％v 36 ％）或总体死亡率（6％v 4％）。以上数据显示“突破性疗法”药物也并没有通过新的作用机制发挥作用。相比与“非突破性疗法”，尚无证据显示“突破性疗法”可以改善有效性或安全性，但在解释这些早期数据时需要谨慎。
无RCT证据获批的抗癌药上市后标签更改更频繁
Shepshelovich等评估了FDA批准的无RCT证据支持药物与上市后药品标签修改有关。在2006年1月至2016年12月期间获批的用于实体肿瘤的59种药物、109种适应症中。其中17项适应症（15.6％）未被RCT研究支持。RCT不支持的适应症往往更可能获得突破性疗法或通过替代终点获得加速批准，并且由于不良事件需要更多的上市后标签修改（71％ VS 29％； P = .002）。这一结果与所有FDA批准的新分子药物上市后安全结果一致：70％需要至少一次安全性更新。在未经RCT证据支持的药物批准，应警惕无法识别的不良事件。
注重上市后药物的安全性数据监测
对于疗效相似的药物，毒性则是推动临床决策制定的重要参考。即使是基于大型III期RCT证据批准的药，在真实世界观察研究中也常常发现较高比例的严重不良事件，如心血管并发症。所以要求高质量观察数据需要作为监管部门批准和上市后监管的合并补充条件。FDA最近与美国临床肿瘤学会及其他组织达成协议，需要获取大型观察数据库信息以补充监管批准和批准后监测的信息。因此，将患者报告数据（包括不良事件，生活质量，疾病症状，和身体机能）纳入监管部门批准和监督的依据，将成为FDA药物开发倡议的一个标准部分。
研究终点的选择要慎重
临床益处因癌症类型、疾病程度及治疗方式而异。每种治疗方案都受到可用替代治疗选择的影响。 FDA已经为某些特定疾病的替代研究终点批准制定了正式的指导原则。FDA认为对于治疗方案有限的晚期疾病，总体缓解率和可接受的毒性可作为审批依据。与此同时，还需要创新的试验设计，包括统计方法，来证明药物有效性或确定单臂研究的无效界值。免疫疗法在疗效评估方面同样存在挑战，如中位无进展生存期（PFS）或总体应答率并无法充分代表效应的延迟。同样，尽管对于早期乳腺癌患者，病理完全缓解（pCR）是一个很好疗效指标，但pCR区分药物间长期疗效的有限能力导致乳腺癌辅助治疗试验总是得到令人失望的结果。一个更合理的新辅助替代终点，应该是比pCR包含更多信息，比如能将预后和分子标记物对应答的影响考虑进去。
除了生存获益、生活质量和安全性也不容忽视
由于毒性、耐药性、研究组交叉及后续治疗方案的可及性，会出现PFS的获益未能转化为总体生存（OS）的改善。即使OS没有获益的情况下，FDA认为基于PFS的获益和改善的患者生活质量证据仍可获批。相反，高毒性和降低生活质量的药物可能会抵消适度改善的PFS或OS的益处。
在药物可及性与患者安全性之间平衡
尽管药物批准流程有了重大改进，但仍需考虑如何在提升药物可及性与患者安全性之间找到适当的平衡。对于长久未满足的治疗需求和罕见疾病，基于替代终点和非随机数据的加速批准仍不会消失。因此，必须在最终批准之前提供必要的安全性数据，并对某些亚组（如老年以及有合并症的患者）进行系统的上市后评估。此外，迫切需要更合理的试验设计来支持早期批准决策和明确能够预测临床益处的新型替代终点。FDA首先要以保护患者免受严重的药物不良反应为宗旨，同时提供合理、及时的新疗法，尤其是对那些药物选择有限的患者。同时，对快速审批监管模式的影响因素进行认真持续的评估至关重要。同样，需要监管机构，临床医生和患者共同参与，以平衡在获取有前景新药物的同时更好地保护患者免受伤害！
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