杜氏肌营养不良症新药2期结果积极|罕见病
2018-02-28 佚名 药明康德
近日公布了临床试验中获得的更多积极结果。该试验是一项多中心、开放标签的2期临床试验，旨在评估ezutromid在杜氏肌营养不良症（DMD）患者中的疗效和安全性。Ezutromid是种utrophin蛋白调节剂。对24周临时数据的进一步分析显示，在接受治疗的患者中，通过磁共振测量的横向弛豫时间T2反演谱（MRS-T2）出现统计学显着的降低。
近日公布了临床试验中获得的更多积极结果。该试验是一项多中心、开放标签的2期临床试验，旨在评估ezutromid在杜氏肌营养不良症（DMD）患者中的疗效和安全性。Ezutromid是种utrophin蛋白调节剂。对24周临时数据的进一步分析显示，在接受治疗的患者中，通过磁共振测量的横向弛豫时间T2反演谱（MRS-T2）出现统计学显着的降低。
DMD是一种渐进性肌肉萎缩症，该疾病主要影响男性，因为导致疾病的基因存在于X染色体上，男性只有一个X染色体，因此只有一个DMD等位基因，倘若这个基因存在缺陷就有可能患病。据统计，在发达国家大约有5万名男性儿童和少年患有该病。DMD基因编码的是dystrophin蛋白，该蛋白主要存在于骨骼肌和心肌细胞中，也在神经细胞中有表达，它是肌肉细胞行使健康功能所必需的。DMD目前无法治愈，患者平均预期寿命只有26岁左右。对于这些患者，延长预期寿命是最迫切的医疗需求。
ezutromid是一种口服小分子药物，它是utrophin蛋白的调节剂。Utrophin蛋白在功能和结构上都与dystrophin蛋白相似。临床前研究显示，持续表达utrophin对肌肉性能具有积极的作用。无论dystrophin蛋白基因存在哪种突变，如果针对患者的utrophin蛋白进行调节，就有可能减缓甚至停止DMD的发展。而且，utrophin调节有潜力与其他DMD疗法相辅相成。美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）已授予ezutromid孤儿药资格。
这次宣布的新结果来自于PhaseOut DMD 2期临床试验，这项多中心的试验招募了美国和英国的40名患者（其中有2名因与ezutromid无关的原因退出），年龄在5-10岁之间。试验持续48周，之后患者可选择是否进入延长期继续服用ezutromid。所有患者均在基线时进行二头肌的肌肉活检，其中24位患者在给药24周后进行第二次活检，剩余的16位患者在给药48周后进行第二次活检。该试验旨在通过测量肌肉活检样品中的utrophin蛋白、肌肉纤维再生以及肌肉脂肪浸润，来对ezutromid调节utrophin的效果进行概念性验证。该试验的主要终点是与腿部肌肉相关的磁共振波谱参数相比基线的变化。次要终点包括通过组织活检评估utrophin和肌肉损伤。探索性终点包括六分钟步行距离，北极星移动评价量表（North Star Ambulatory Assessment）和患者报告的结果等等。
在2018年1月报告的24周临时数据曾显示，通过肌肉组织活检，测量生物标志物发育肌球蛋白（developmental myosin）水平，发现患者的肌肉损伤出现显着且有意义的降低。PhaseOut DMD目前仍在进行中，预计在今年第三季度公布第48周的顶线结果。
这次发布的新分析结果显示，在PhaseOut DMD中测量到的MRS-T2减少，与预期中ezutromid稳定肌纤维膜减少肌纤维损伤和炎症的效果一致。之前的研究显示，用类固醇治疗的DMD患者会出现MRS-T2减少。但因为参与PhaseOut DMD的所有患者都在接受稳定的类固醇治疗方案，所以在试验中观察到的MRS-T2降低是类固醇影响之外的。新的MRS数据显示，用ezutromid治疗的患者（n=38）比目鱼肌（soleus，小腿肌肉）的T2弛豫时间与基线相比，出现了统计学显着下降，平均下降时间为-0.861毫秒（基线31.850毫秒到24周30.989毫秒，95％CI，-1.440，-0.281）。比目鱼肌是在DMD患者中监测疾病进展时最可靠的腿肌之一，该肌肉的T2弛豫时间增加与肌肉功能丧失相关。已发表的数据显示，T2弛豫时间随着疾病进展而增加是因为肌肉损伤和修复的循环导致的炎症。在ezutromid治疗的患者中，在股外侧肌（vastus lateralis，大腿肌肉）也观察到MRS-T2出现平均-0.470毫秒的下降（基线32.265毫秒到24周31.795毫秒，95％CI，-1.158，0.218）。
“MRS-T2是一种能够客观监测DMD疾病进展的技术，因为它可以准确量化肌肉损伤和炎症。在DMD患者中，MRS-T2值通常会随着时间推移升高，”佛罗里达大学肌肉学研究所（Myology Institute at the University of Florida）主任兼Imaging DMD主任H Lee Sweeney博士评论说：“在PhaseOut DMD中观察到的MRS-T2的减少令人鼓舞，这表明ezutromid对肌肉健康有积极作用，这些数据可能说明这些患者的疾病严重程度正在降低，并显示出ezutromid有对疾病造成影响的潜力。我期待看到PhaseOut DMD试验的更多结果。”
“PhaseOut DMD 24周的中期分析显示了ezutromid具有令人鼓舞的活性，这些MRS-T2结果显示了治疗对下游肌肉健康的积极影响，”David Roblin博士补充说：“这结果与ezutromid可以调节utrophin蛋白质并显着减少肌肉损伤的证据相结合，进一步证明了ezutromid有潜力成为一种对所有基因突变的DMD都有裨益的疗法。”
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