GARP：结直肠癌免疫治疗新靶标？！
2019-03-25 医药魔方 树叶
结直肠癌是一种在全球范围内均有重要影响力的恶性肿瘤。根据CA杂志发表的《Cancer Statistics， 2019》数据，全美2019年将有14.5万新发结直肠癌患者，同时，也将有5.1万死亡病例，新发和死亡病例均占据全美恶性肿瘤的第三位。此外，根据国家癌症中心2019年发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，前10位恶性肿瘤中，结直肠癌在我国男女患癌新发病例中均排在第三位，人数
结直肠癌是一种在全球范围内均有重要影响力的恶性肿瘤。根据CA杂志发表的《Cancer Statistics， 2019》数据，全美2019年将有14.5万新发结直肠癌患者，同时，也将有5.1万死亡病例，新发和死亡病例均占据全美恶性肿瘤的第三位。此外，根据国家癌症中心2019年发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》显示，前10位恶性肿瘤中，结直肠癌在我国男女患癌新发病例中均排在第三位，人数更是达到38.8万之多，死亡病例达18.7万。
虽然目前结直肠癌可采取手术、化疗、靶向药物和免疫药物等多种治疗手段，但远端5年生存率仍然较低，仅14%左右。尽管免疫疗法在众多癌症领域取得令人瞩目的研究和治疗效果，但在结直肠癌PD-1抑制剂临床试验中，免疫治疗的反应却令人失望，只有具有某些突变的结直肠癌患者子集似乎对抗PD-1疗法反应良好。
免疫系统通常是机体对抗病原体、微生物入侵的有效防御手段，同时会尽量减少短暂和持久的损害。简单来说，免疫系统就是一套发现“敌人”，组织进攻，消灭“敌人”，及时结束战斗的复杂网络体系，维持人体的耐受机制和免疫动态平衡。
在整个体系中，调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制在自身免疫、过敏、炎症、急性和慢性感染以及癌症中具有显着的特征和重要作用。尤其在癌症环境中，癌细胞能够利用耐受机制来躲避人体的免疫系统。癌细胞通过利用和增加Treg细胞以避免其被其它类型的T细胞杀死。
Treg的免疫抑制机制主要通过产生多种抑制性细胞因子，包括转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素35和白细胞介素10等。在3月份的Cancer Research杂志上发表的一篇文章中，南卡罗来纳医科大学（MUSC）的Zihai Li（李子海）博士和他的团队针对癌细胞的这一耐受机制，靶向Treg细胞免疫抑制通路，报告了针对结直肠癌免疫治疗的潜在新靶点——GARP(glycoprotein-A repetitions predominant)。
与PD-1一样，GARP也是在我们的免疫细胞表面上表达的蛋白质，与疾病进展和逃避免疫监视有关。Li和他的团队希望针对这种蛋白质，靶向抑制Treg细胞产生具有免疫抑制效应的活性TGF-β，为对其它免疫疗法无响应的结直肠癌患者提供潜在疗法。
“在癌症治疗方面，免疫系统有很多可以推动的按钮，”Li说道，“PD-1检查点就是一个例子。研究人员一直在寻找更多可用的按钮，我认为，GARP可能就是其中一个。”Li是MUSC微生物学和免疫学系主任，并在MUSC Hollings癌症中心共同领导癌症免疫学研究项目，也在郑州大学第一附属医院国际医疗部担任职务。
李博士和他的实验室一直对如何在耐受性和癌症等疾病状态下调节Tregs感兴趣。团队曾在2016年发表过有关GARP与乳腺癌关联的研究成果[2]。通过靶向删除和添加GARP，他们发现，删除了GARP基因，乳腺癌肿瘤生长得更慢，转移到肺部的能力就会降低；相反，插入GARP基因后，表达高水平GARP的小鼠肿瘤生长和转移增加。进一步研究表明，表达更多GARP的小鼠也具有更多释放TGF-β的Treg细胞。这意味着GARP在乳腺癌中促进癌症转移和免疫抑制作用。
在本次研究中，他们同样是在关注和阐述结直肠癌中GARP与Treg细胞的关系。活化的Treg细胞表面表达以糖蛋白A 重复序列为主的GARP，其结合并激活潜在的TGF-β。TGF-β是一种具有关键免疫调节作用的细胞因子，TGF-β与Treg细胞的诱导、发育和维持高度相关。
李博士及其团队生成了Treg特异性GARP基因敲除小鼠，发现和验证了GARP在免疫稳态中发挥重要作用。具有GARP-/-Treg细胞的老年小鼠会发生自发性肠道炎症，缺乏GARP的Tregs显示出抑制炎症反应和减少肠道积聚的能力降低。
体外和体内研究发现，GARP调节CD103的表达，CD103是参与T细胞归巢至肠道的重要分子。因此，在结肠炎相关的结直肠癌模型中，Treg细胞上的GARP抑制了免疫监视，Treg细胞上GARP的缺失显着提高了结直肠癌的抗肿瘤免疫力。研究甚至发现，在结直肠癌小鼠模型中，具有GARP-/-Treg细胞能够降低一半的肿瘤数目。总之，研究数据表明，GARP在赋予Treg细胞功能和促进其在结肠中的积累方面发挥重要作用。
研究小组还发现，破坏Treg上的GARP可降低耐受性，削弱结直肠癌的进展，并在临床前模型中抑制Treg细胞向肠道内迁移。
“事实证明，结直肠癌患者有高水平的TGF-β，这会上调Treg细胞”，李博士提到，“这可能是他们对PD-1治疗没有反应的原因之一。然而，这些可能是抗GARP治疗可以很好发挥作用的患者。”
最终，MUSC团队首次展示了GARP在调节结肠中Treg细胞活性中的作用。他们的下一步工作将是表征GARP在人类结直肠癌中Treg细胞上的存在。由于GARP的蛋白晶体结构已经被揭示出来，因此，如果确认该分子可作为结直肠癌的治疗靶向，将有望开发出相关的小分子药物。
虽然在结直肠癌领域，GARP能否成为靶点仍需进一步验证，但在三阴性乳腺癌、胰腺癌、肝细胞癌和尿路上皮癌等其它癌症领域，GARP抑制剂已经取得重要进展。ARGX-115(ABBV-151)是首个进入临床的GARP抑制剂，通过与GARP和失活的TGF-β复合体结合，抑制活性TGF-β的释放以及Treg的免疫抑制活性，从而重新激活癌细胞的免疫应答，抑制疾病进展。目前，GARP抑制剂正在进行涉及多癌种的临床招募。
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