产科抗磷脂综合征致妊娠晚期死胎5 例

抗磷脂综合征( antiphospholipid syndrome， APS) 是一种自 身免疫性疾病，以动静脉血栓形成、病理妊娠等症状为主要表 现，实验室检查患者血清中存在抗磷脂抗体( aPLs) ，包括狼疮 抗凝物( LA) 、抗心磷脂抗体( ACA) 和抗 β2 糖蛋白 － 1 抗体 ( β2-GP1) ［1］。产科抗磷脂综合征( obstetric APS， OAPS) 是指 以病理妊娠为主要表现的 APS，包括复发性流产( ＲSA) 和 10 周以上不明原因的死胎等［2］。研究报道 ＲSA 患者中完全符合 经典 OAPS 诊断标准仅为10% ～15%，尚未达到该标准的患者 仍会发生不良妊娠结局［3］。因此，学者 Deepa 提出了非标准 化 OAPS( non-criteria OAPS， NOAPS) 的诊断标准［4］。本文通过 对我院 5 例妊娠晚期发生死胎的 OAPS 病例进行分析，探讨 OAPS 患者不良妊娠结局的诊断及处理。

1. 1 一般资料 5 例 OAPS 病例年龄 27 ～ 33 岁，均否认有既 往风湿免疫疾病、高血压等其他疾病史。一般情况见表1。

1. 2 免疫相关检查 5 例病例中有 4 例我院建卡，孕中期均 已筛查 aPLs( LA、 ACA 和 β2-GP1) 、细胞免疫( CD3、 CD4、 CD8、 CD4/CD8) 、体液免疫指标［免疫球蛋白 IgG/IgM/IgA、补体 C3/C4、类风湿因子( ＲF) 、抗核抗体( ANA) 、抗双链 DNA 抗体 ( DNA) 、抗 ＲNP 抗体( ＲNP) 、抗 SM 抗体( SM) 、抗 SSA 抗体 ( 60KD/52KD) 、抗 SSB 抗体( SSB) 、抗 SCL70 抗体( SCL70) 、 抗 Jo1 抗体( Jo1) 、抗 Ｒib 抗体( Ｒib-P) ］。本次入院后 5 例均 完善 aPLs、细胞免疫、体液免疫指标检查，结果见表2。

1. 3 诊断、处理及预后随访 5 例患者入院后结合既往病史、 本次妊娠晚期死胎及复查 aPLs 阳性，根据2006 年 APS 悉尼国 际标准［1］与 2015 年学者 Deepa 提出的 NOAPS 的诊断标 准［4］，考虑例1、 2、 5 诊断为 OAPS;例3、 4 诊断为 NOAPS。例1 和例 2 患者在孕期发现 aPLs 阳性，立即开始给予治疗。例 1 患者在停经 13 +1 周查 ACA 48. 33 ＲU/ml; 停经 22 +3 周查 ACAIgM 31. 69 ＲU/ml，予阿司匹林 75 mg/d 口服; 停经 35 周 停用阿司匹林，改为克赛( 依诺肝素钠) 4000 U/d 皮下注射;停 经38 +1周突然胎死宫内。例2 患者停经13 +4周外院查抗核抗体 1 ∶ 100，诊断为未分化结缔组织病，予羟氯喹( HCQ) 400 mg/d、强的松 15 mg/d、阿司匹林 100 mg/d 口服，速碧林 ( 低分子肝素钙注射液) 3075 U/d 皮下注射; 停经 30 +5周因超 声检查提示“FGＲ、胎儿脐血流异常”收入院加强监护，继续速 碧林、强的松、 HCQ 治疗;停经31 +5周住院期间突然胎死宫内。 例3 和例5 孕期产检均未见异常，例 4 未产检，孕晚期突然发 生胎死宫内。5 例均予利凡诺( 乳酸依沙吖啶) 引产，产后建议 患者至风湿免疫科就诊。见表3。

2. 1 OAPS 诊断标准 1999 年首次制定了 APS 初步分类标准; 2006 年悉尼国际 APS 修订会议更新了标准［1］; 为尽早识别、诊 断和治疗 OAPS 患者， Deepa 等［4］学者在 2015 年提出了 NOAPS 的诊断标准。NOAPS 临床标准是将连续3 次不明原因流产调整 为连续2 次不明原因流产或 3 次不连续的不明原因流产; 同时 新增加了胎盘早剥、晚期子痫前期、 2 次及以上的体外辅助生殖 失败以及34 周后晚期早产的临床表现。NOAPS 实验室标准不 强调 aPLs 检查两次阳性的间隔时间为12 周。此标准与2006 年 APS 悉尼国际标准结合，更有利于 OAPS 患者的及时诊治。例 5 既往有连续2 次不明原因自然流产史，孕期产检未警惕OAPS 可 能，未筛查 aPLs。例4 既往有不明原因宫内死胎史，本次妊娠未 进行产前咨询，孕期未规范产检，妊娠晚期并发重度子痫前期、 FGＲ。因此，产科医生建卡时应详细询问患者不良孕产史，注意及时筛查 aPLs 及其他免疫指标，警惕 OAPS，加强监护、及时治 疗、适时终止妊娠，避免妊娠晚期死胎的发生。 病例1 妊娠早期 ACA 阳性，但不满足 2006 年 APS 悉尼标 “aPLs 两次阳性间隔12 周”的标准，未处理;12 周后复查 ACA 阳性，开始予阿司匹林治疗; 最终发生妊娠晚期胎死宫内，是否 与未及时诊断 OAPS 积极治疗有关值得进一步研究。OAPS 导 致不良妊娠结局的发病机制尚未明确，多数研究者认为胎盘微 血栓形成是主要因素。本研究所纳入的患者的胎盘病理检查多 提示胎盘、脐带有不同程度的血栓形成。胎儿死亡可能与胎盘 微血栓或脐带血栓形成所造成胎儿宫内急性缺氧有关。

2. 2 OAPS 治疗 针对胎盘血栓形成的病理机制，目前研究认 为 OAPS 的基础治疗方案为抗凝治疗。Merashli 等［5］提出了 OAPS 抗凝治疗方案: ①妊娠10 周以内的 ＲSA 患者可采用 LDA 联合预防剂量的普通肝素或 LMWH 进行治疗; 部分患者可单独应用 LDA 治疗。②大于10 周的病理妊娠患者可采用 LDA 联合 预防剂量的普通肝素或 LMWH 治疗。③有血栓史的 OAPS 患者 可采用 LDA 联合治疗剂量的普通肝素或 LMWH 治疗。但目前 研究表明抗凝治疗方案仅对 70% OAPS 有效，本研究中两例患 者虽及时给予阿司匹林治疗，最终仍发生了 FGＲ 和死胎的不良 结局，考虑诊断为难治性OAPS［6］。近期研究表明免疫抑制治疗 是对抗凝治疗的重要补充，妊娠早期在 LDA 联合肝素的基础上 联合使用小剂量强的松，难治性 OAPS 患者活产率高达61%［7］。 其他研究认为 HCQ、维生素 D( VitD) 具有抗炎、免疫调节作 用［8， 9］ 。在妊娠期筛查血25-OH VitD 水平，并及时补充 VitD 可 能是治疗 OAPS 的一种辅助治疗方案。本次报道的 4 例患者在 产后至风湿免疫科就诊均予 LDA、强的松、 HCQ 等联合治疗。

2. 3 OAPS 妊娠管理 本次报道中的2 例病例既往有妊娠晚期 不明原因死胎史， 1 例有连续 2 次不明原因流产史，产科医生应 警惕 OAPS，向该类患者及家属强调规范产检的重要性，在妊娠 前均应进行充分评估与咨询，及时治疗。孕前检查时详细询问 病史，包括 OAPS 患病时间、用药情况及病情控制情况，注重识 别 OAPS 患者有无高危因素如高龄、血栓形成史、既往不良妊娠 史，注意是否合并其他自身免疫性疾病等因素。重视筛查 APS 患者或既往有不良妊娠史患者的风湿免疫相关检查，包括体液 免疫、细胞免疫、 aPLs 指标，综合分析病史和 aPLs 的类型和滴 度，尽早识别 OAPS 患者，注重鉴别经典的 APS、 NOAPS 及其他 类型的自身免疫性疾病。充分告知患者及家属本次妊娠期及产 后可能存在的风险，包括妊娠早期流产，妊娠中晚期发生 FGＲ、 早产，妊娠晚期可能发生不可预测的胎儿窘迫、死胎等不良妊娠 结局;产后可能发生动静脉及微小血管血栓形成、甚至肺栓塞等 风险，及时给予规范的治疗; 对于血压控制不佳，近三个月内有 血栓史，尤其是动脉血栓史的 APS 患者，建议推迟妊娠［10， 11］ 。 对于合并肺动脉高压的 APS 患者，不建议妊娠［10， 12］ 。 本次报道的2 例患者在妊娠期发现 aPLs 阳性，接受了抗凝 治疗，但妊娠晚期仍发生 FGＲ、妊娠晚期死胎等不良结局，可见 OAPS 对胎儿危害极大，同时也表明 OAPS 患者的妊娠需要由产 科、风湿免疫科、血液科及新生儿科、血管外科专家等组成的多 学科团队共同进行真正良好的规范的管理，加强对母胎的监测， 定期评估病情，采取规范的治疗方案。妊娠早期注意预防自然 流产;妊娠中晚期严密监测患者血压、尿蛋白、肝功能、有无牙龈 及皮肤黏膜出血倾向、有无血栓形成、 aPLs 阳性的类型及滴度、 VitD 水平、凝血功能，及时调整用药方案。同时严密监测胎儿宫 内情况。 对于 OAPS 孕妇、 NOAPS 孕妇、 aPLs 阳性孕妇终止妊娠的时 机及方式至今尚无统一定论，有待进一步探究。若妊娠晚期出 现胎盘功能不良的表现，可考虑积极终止妊娠。OAPS 患者产后 血栓形成风险高，产后应继续接受规范抗凝治疗，避免产褥期血 栓形成，甚至肺栓塞的发生。同时对于本次妊娠发生不良妊娠结局的 OAPS 患者应至风湿免疫科接受 OAPS 的规范管理、正规 治疗;建议病情稳定后再妊娠，同时告知其再次妊娠仍可能发生 不良妊娠结局。产科医生及风湿免疫科医生应重视该类孕妇的 孕前、孕期及产后的管理，及时采取治疗措施，减少 OAPS 所致 不良妊娠结局及产褥期血栓形成及肺栓塞的发生。

参考文献略。