ICU个体化液体复苏：还仅仅是一个液体的概念吗？
2018-04-02 杨梅 白静 重症医学
静脉输液的管理对危重患者来说是最常见的问题之一，也是重症监护医学干预措施中最具争议不休的问题之一。尽管成千上万的患者已经入选了大规模的液体替代策略试验，但这种共识仍然难以达成，而且实践起来也存在广泛的差异。由于危重患者具有显著的差异性，一刀切的方法不可能成功，不能适用于所有情况。来自基础、动物和临床研究的最新数据表明，液体复苏可能与严重的副损伤相关。目前在临床实践中，快速补液治疗仍有几个重要的局限
摘要
静脉输液的管理对危重患者来说是最常见的问题之一，也是重症监护医学干预措施中最具争议不休的问题之一。尽管成千上万的患者已经入选了大规模的液体替代策略试验，但这种共识仍然难以达成，而且实践起来也存在广泛的差异。由于危重患者具有显著的差异性，一刀切的方法不可能成功，不能适用于所有情况。来自基础、动物和临床研究的最新数据表明，液体复苏可能与严重的副损伤相关。目前在临床实践中，快速补液治疗仍有几个重要的局限性和关注点。这些问题包括，但不仅限于此：包括：缺乏公认的定义；有限的和短暂的生理学效应；无证据表明对患者的结局有相关影响；以及可能导致液体过负荷，特别是在没有评估容量反应性和无明确复苏目标和安全极限时。
危重症患者的液体管理要求临床医生将异常的生理学参数纳入临床决策模型，该模型还包括可能的诊断以及特定患者可能的相关风险或获益。个体化液体复苏需要仔细关注并记住CIT TAIT：临床情况、适应症、目标、时机、液体量、输注策略和液体类型。
研究议题应侧重于实验和临床研究：以便于我们更好地理解液体输注产生的生理学效应，
例如对于糖萼的理解；评价新型液体类型；评估新型液体最小化方案；研究对入选患者和临床情况不含液体策略的影响；以及将液体治疗与其他干预措施进行比较。自适应平台的试验设计可以为我们提供工具，以评估这些类型的干预措施在本质上应用于多样化的重症监护室群体中，显然假设治疗效果可能是异质性的。
背景
尽管并没有普遍接受的定义，但个体化医学被描述为“利用个体的表型和基因型（例如分子特征分析、医学成像、生活方式数据）以便在合适的时间为合适的人量身定制正确的治疗策略，和/或确定疾病的易感性，和/或提供及时和有针对性预防的一种医学模式”。欧盟卫生部长在2015年发表的关于患者个体化医疗的理事会的结论中使用了这一定义。
因为ICUs多年来的发展，人们可能认为，其为实时的个体化医疗提供了终极场所。现代化的ICUs提供了大量的、容易获得的具体患者的数据，如重要的血液测试、侵入性和非侵入性血流动力学和呼吸监测、床旁超声、以及许多其他的措施和参数，以帮助我们指导治疗。此外，重症监护患者存在很大的差异性，这更突显个体化医疗原则的必要性。
静脉输液的管理是重症监护环境中最常见的干预措施之一。目前正在讨论关于输液治疗的益处和风险。虽然液体在休克期间的应用可能会导致循环稳定，因此有可能挽救生命，但液体过负荷与水肿的进展有关，而且会导致更糟糕的后果。有趣的是，尽管世界各地使用各种输液方法，但没有提供具体证据表明输液治疗本身会降低重症患者的死亡率。在脓毒症案例中，支持液体复苏的实验室——临床证据仍旧非常薄弱，而且相互冲突。我们目前的做法似乎主要是基于传统理念和对脓毒症病理生理学的不完整或不正确的理解。
重症监护医学领域的证据不足，可能与重症患者群体内在的异质性导致治疗的复杂性有关，以及在临床使用输液治疗存在相当大的差异有关。即使是在诸如脓毒症或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）之类的特定群体中，患者的异质性仍然是面临的主要问题，因为它要开发出强有力的证据，例如液体管理可改善以患者为中心的治疗效果、死亡率和远期脏器功能，诸如此类的治疗性干预措施。几项大型液体研究的结果为临床医生提供了一些有用的答案，但也提出了更多的问题，由此引发很大程度的辩论和争议。这些大型的随机对照试验虽然被认为是具有最高水平的证据支持，但往往没有考虑到患者的异质性，结果显示出阴性的结果。
危重患者液体管理实施个体化医疗原则，需要仔细关注：临床情况、适应症、目标、时机、液体量、输注策略和液体类型。
临床情况、适应症和目标
在重症监护患者中区分液体替代和容量替代是非常重要的。不同的适应症需要不同的策略和液体选择，这种区别在关于液体研究的设计中并没有总是得到足够的重视。此外，再次触及患者的异质性，干预可能对一组患者有益，而对另一组患者有害。这一点在最近的一项围手术期和急症护理期间关于血制品输注策略的系统综述和meta分析中得到了很好的体现。在这项研究中，作者基于患者的特点和临床状况，采取了一种针对具体情况的方法，与非限制性（自由）输血策略相比，评估限制性输血策略的风险或获益。他们发现，限制性输血策略可增加正在接受心血管手术的心血管疾病患者和正在接受骨科手术的老年患者的复合心血管事件风险和死亡，但在包括重症患者的混杂组则不然。
正如预期的那样，临床医生关于潜在疾病或病程的诊断、或工作假设将导致生理异常，在有关液体复苏的决策中起到重要作用。例如，在澳大利亚的一项研究中，医生识别和收集有关脓毒症患者的资料，报告给急诊部门，可显著增加患者的液体使用量。这看起来似乎很简单，但不幸的是，事实并非如此。脓毒症的诊断需要诠释非特异性的指标，因此可以是主观的、易变的。在最近的一项美国重症医师的调查中，研究人员提供了一组疑似或确诊的感染和器官功能障碍的患者。他们发现，尽管整体报道的病例都是真实可靠的，但在脓毒症诊断方面总体组间的一致性是较差的。临床医生认知的重要性也在其他重症监护研究中得到了体现。在最近出版的大型观察性研究——了解重度呼吸衰竭（肺安全）全球影响中，临床医生对ARDS的认知对治疗有着显著的影响。例如，予以诊断ARDS的临床医生比未予以诊断ARDS的临床医生更有可能采取更高水平的呼气末正压（PEEP），使用俯卧位通气、神经肌肉阻滞剂等辅助措施。
生理异常往往被认为反映了对液体复苏的需求。我们研究中产生并转化为日常实践的证据中有很大一部分是以目标导向为媒介，例如改善或纠正生理异常。然而，这种方法可能会，也可能不会改善以患者为中心的相关结果。说明这一困境的一个极好的例子，是在试图改善结果的压力导向治疗研究中被发现的。胃肠道粘膜灌注不足，可导致胃与动脉的二氧化碳分压差异增加，已被证明与其患者的不良预后有关。然而，针对这一参数采取的干预措施，如液体复苏或使用不同类型的正性肌力和血管活性药物，一直未能改善患者的治疗结果。另一个例子是使用复苏流程来达到和维持尿量超过预先确定的阈值，以防止急性肾衰竭。在最近的一项系统综述和meta—分析中，为逆转少尿而采取的目标导向血流动力学管理，并没有减少围手术期和危重患者的肾功能障碍。针对生理参数的治疗干预效果，与患者总体治疗效果之间存在脱节的例子还有很多。临床医生应当注意，试图过分积极地纠正异常数字对患者的潜在危害，并记住在过去几十年里学到的好的经验教训。
时机、液体量和输注策略
休克患者的复苏需要及时而充分。拯救脓毒症指南建议，在合并低血压或合并乳酸水平升高的脓毒症患者，要求3h内静脉输注30ml/kg的晶体液。快速补液治疗（FBT）也许是ICU静脉输液最常见的方式。液体输注通常为纠正异常的生理学参数，包括但不限于低血压、心动过速、少尿和乳酸水平升高。尽管其使用广泛，但在重症监护期间，对于FBT还有一些重要的限制和关注。
首先，关于快速补液是什么、如何更好地管理，以及临床医生对快速补液的预期生理学效应，没有一个公认的定义。最近在澳大利亚和新西兰的重症监护医师中进行了一项调查。研究表明，FBT是一种定义不明确的干预，涉及优先液体的选择、输注的容量，以及输注速度，均具有相当大的易变性。此外，重症监护和急诊医学专家对FBT预期的生理学效应也存在很大的差异。当研究人员将他们的研究扩展到来自30个国家、3138名从业者时，发现个人和国家间也存在类似而广泛的差异性。另一项全球性初始队列研究——“重症监护的液体挑战”（FENICE），得出同样的结论：目前对危重患者FBT的实施和评价有很高的易变性。
其次，FBT对危重患者的生理学效应尚未得到很好的研究。在关于脓毒症FBT后的生理学变化当前数据的系统综述中，也强调了这一点。没有任何随机对照试验将FBT与血管加压素等替代干预措施进行比较。虽然有17项研究描述了31名患者组在FBT后的生理学变化的短暂过程，但仅有3项研究描述了60分钟的生理变化，只有1项研究超过了这一时间点。与FBT后的生理学变化相关的临床结果尚无研究。作者得出结论认为，至少获得FBT超出其输注后一段时间所产生的生理学效应的随机对照证据，显然是有必要的。此外，最有效的FBT是未知的。快速补液的速度似乎会影响血流动力学参数。在一项代偿性失血性休克模型健康志愿者的随机交叉初步研究中，参与者被随机分为10min接受20ml/kg晶体液（快速组）或30min （慢速组）。在快速液体复苏的过程中，血压较高，但在复苏阶段，大多数参与者的心指数呈现矛盾性地下降；但在慢速组却未曾发现。
第三，快速补液的血流动力学反应通常微小而短暂，这一生理效应的临床相关性也不确定。在前述FBT生理变化同时期数据的系统回顾中，快速补液后即刻平均动脉压平均升高约7.8mmHg，1h后回到基线附近，尿量并未增加。一项严格实施的前瞻性观察研究证实了这些结果，该研究评估了循环休克患者初始复苏后，晶体的血流动力学效应持续时间。研究中患者需满足以下条件：使用升压药至少6h并输入了500ml晶体，输注30分钟以上。快速补液后患者的心指数增加＞15%，与肺动脉导管测压相同。所有患者，包括有液体反应性的亚组扩容后效应的持续时间都很短。快速补液后30分钟心指数、血压以及心脏充盈压明显减少，60分钟后回到基线水平。这一结果提示，即使患者有容量反应性，晶体对循环休克初始复苏后患者的扩容效应也是有限的。在另一项实用的临床观察性研究中，快速补液对ICU脓毒症患者FBT复苏后的效应也非常有限。此外，快速补液可使总体的液体正平衡累加而产生潜在危害，与序贯器官衰竭评估（SOFA）及肺损伤评分的恶化相关。ARDS Network液体与导管治疗试验的一项回顾性分析对一个包含127名患者的方便样本的血流动力学反应进行了调查。研究中休克、少尿或低肺动脉闭塞压（PAOP）的危重患者根据方案快速补充了晶体或白蛋白。快速补液后，患者的平均中心静脉压及平均PAOP显著增加。但尿量无明显改善，且临床上心率、MAP及心指数的变化也很小。这些临床上观察到的FBT血流动力学细微而短暂的反应并不限于已经液体复苏的患者。急诊科休克患者FBT后1hMAP增加的中位数仅为3mmHg，心率也不受影响。脓毒性休克早期的目标导向性治疗（EGDT）包含的原始治疗方案与标准治疗相比，通常包含更多的有创监测、更多的静脉输液、输血、升压药及强心药。在最近的几项大型试验中，与标准治疗组患者相比，EGDT组输注的液体明显增多。EGDT始终没有显示出能够改善脓毒性休克患者的病死率，相反却与ICU入住及资源的使用率增加相关。这些结果并不支持系统应用EGDT，而脓毒性休克患者的管理中更积极的液体复苏是EGDT的一个组成部分。
最后，FBT存在极大的潜在危害，尤其是不加选择地应用。更令人担忧的是，临床医生们似乎不太擅长判断患者是否能从快速补液中获益，特别是基于临床检测和静态血流动力学指标（如中心静脉压）的判断。2002年Michard和 Teboul在一篇回顾中对这些研究进行了总结，发现约50%根据临床症状及静态血流动力学监测（如中心静脉压）进行快速补液的患者并没有液体反应性。换句话说，快速补液的决策过程与投硬币无异。另一个基于该观察的重要结论是，我们可能会对50%接受快速补液的患者造成伤害。因此，理想的液体复苏应基于容量反应性的动态指标（如每搏量或脉压变异），但心律失常、自主呼吸活跃或实施肺保护性通气等都会影响这些指标的应用。在重症监护病房无法可靠地应用这些动态指标时，简单易行的被动抬腿试验已得到很好的验证。其他判断前负荷反应性的方法还有床旁超声心动图和最近提到的呼气末阻塞试验。这些动态试验互为补充，临床医生应结合患者的具体情况和心输出量监测技术对它们做出选择。遗憾的是，现实中这种方法似乎不常用。就如前述观察性研究FENICE所证实的，日常实践中液体反应性评估并没有得到临床医生的广泛应用。不仅容量反应性的预测没有得到常规应用，FBT的安全限值也很少应用。更令人担忧的是，这项研究显示快速补液后进一步补液观察到的结果在有容量反应性、不确定或判断为无容量反应性的患者之间比例并没有明显的统计学差异。换句话说，那些被证实没有容量反应性的患者将会同有容量反应性的患者一样，继续接受等量液体。这种做法无疑增加了重症患者液体过负荷的风险。如前所述，FBT已被证明是累加液体正平衡的独立危险因素。越来越多的研究表明，容量过负荷与脓毒症患者的预后不良相关。ARDS Network 液体与导管治疗试验显示，保守的液体策略可以改善患者预后。本研究中，根据明确的方案将1000名急性肺损伤患者随机分入保守策略组和开放策略组，给予7天的液体治疗。结果显示，保守策略组患者的肺功能明显改善，机械通气及重症监护持续时间缩短，而肺外器官的衰竭并未增加。
迄今为止，脓毒症液体复苏唯一的随机对照试验是FEAST试验（非洲儿童重症感染快速补液后的病死率）。调查者将3141名（计划为3600人）重症感染儿童随机分组，给予40 mL/kg 0.9%生理盐水或4%白蛋白的FBT治疗，或不进行容量复苏。该试验因危害提前终止，与未行液体复苏的患儿比较，两组FBT患者的病死率增加40%。有关这些结果的正确解读已有很多。有人认为，这些结果主要是针对疟疾（57%）、重度贫血< 5g/dL （32%）、酸中毒（碱剩余＞8mmol/L，51%）高发的特定人群，都存在生理盐水或白蛋白所致的疾病特异性恶化或贫血与酸中毒同时恶化。但已发布的亚组分析并不支持这些结论，对其危害也有类似的评估，与治疗前的疟疾、基线血红蛋白及碱剩余等因素无关。
液体类型
关于液体类型，目前没有随机对照试验的证据表明用晶体（而不是胶体）复苏可减少危重患者的死亡风险。有趣的是，危重患者复苏液体的使用存在明显的区域差异。随着几项大型液体实验的发布，液体复苏在全球范围内似乎已经发生了变化。例如，澳大利亚和新西兰的一项观察性研究记录了2007~2013年间成人ICU住院患者24小时内6个时间点的液体复苏管理。6年期间，晶体的使用增加主要是由于平衡盐溶液使用增加了，胶体的使用总量减少主要是由于明胶的使用减少了。
平衡液是具有电解质配方的、更符合生理平衡的晶体或胶体溶液，如Hartmann's液、勃脉力及羟乙基淀粉。容量复苏时使用这些液体可以防止高氯性酸中毒的发生，即一种常在使用“正常”的生理盐水（即使是相当小的剂量）后发生的电解质异常。此外，使用0.9%盐水与潜在的肾脏副作用相关，可能是由于它对肾血流的影响。例如，一项随机对照的双盲交叉研究给健康志愿者分别输注了2L 0.9%盐水和勃脉力148，结果发现输注0.9%盐水后肾血流速度及肾皮质组织灌注减少。随后的研究也发现了类似差异，将平衡淀粉溶液与0.9%盐水中的淀粉做比较，发现平衡盐组的肾皮质灌注比盐水组增加了。在脓毒症的实验模型中，平衡液与更好的短期生存率相关。一项纳入了1533名危重患者的前瞻性非盲连续周期初步研究发现，在三级ICU实施的一项限制性氯化物策略与急性肾损伤发生率和肾替代治疗的明显减少相关。但在迄今为止最大的前瞻性随机研究中，与勃脉力 148相比，并未发现ICU危重患者使用0.9%盐水有任何危害迹象。这项双盲、随机、双交叉试验比较了ICU入院患者使用生理盐水和勃脉力出现的肾脏并发症。结果发现，两组患者在病死率、发展为急性肾损伤及使用肾替代治疗等方面没有差异。对比勃脉力与生理盐水的大型试验(NCT02721654)准备工作正在实施，以验证ICU患者在输注勃脉力容量复苏后再给予晶体液的90天全因死亡率低于0.9%盐水的假设。批评者认为，该实验的设计没有考虑患者的异质性，而是假定一种策略与另一种策略相比，所有患者都能得到改善或受到伤害；这种干预与正常的临床实践相悖：其液体的选择通常是由治疗过程中的基线因素或元素（如电解质检测结果）引导的；这样的实验设计其结局也不难预测：医生的教育可能更能改善患者的预后。
今后方向
展望未来，我们需要关注几个重要问题。
首先，要让医生了解液体负荷对于无液体反应性的患者存在风险。指南中应该更明确地突显快速补液治疗可能造成的危害。对脓毒症患者实施符合生理的、血流动力学引导的保守液体治疗方法可能会减少发病率并改善预后。通过协议指导液体反应性评估的目标液体最小化策略的安全性、可行性及有效性很有希望，但仍需进一步调查。
第二，我们迫切需要重新设计严谨的研究，重新检验液体治疗。液体输注对免疫系统、内皮功能和糖萼完整性的影响仍没有得到很好的理解。血管腔细胞膜上糖萼的退化已被确认为脓毒性血管内皮细胞障碍的早期变化。液体治疗可能进一步损害糖萼，尤其是快速补液或补液导致高血容量时。除了更基础的科学研究外，我们还需要能够准确反映人类感染性休克表现的试验研究，以及能够检测更低容量的液体复苏或无液体复苏的支持治疗的临床研究。休克时快速补液治疗的替代方案如血管活性药物的早期应用，还需通过前瞻性随机研究进一步评估。第三，在脓毒症中用高渗液进行小容量复苏的概念值得进一步研究。高渗液复苏可以快速有效地恢复血管内容积。此外，一些初步数据显示脓毒症的高渗液体管理可能会对全身的循环及心血管功能都产生有利影响，这已不仅仅是简单的血管内扩容。高渗复苏可能会对炎症通路或血管内皮功能产生特殊效应，从而使感染性休克或急性肺损伤的患者获益。但这些观察结果是否能改善临床预后尚不确定，在这些实验方法应用到临床实践以前还需要做更多的工作。
最后，我们应该接纳更新的能够评估多种干预措施对不同类型ICU人群的疗效、以及明确假设治疗效果多样化的液体实验设计。自适应平台试验是一种单一主协议临床试验，可在研究中同时评估多个治疗，并灵活地撤换无效治疗、实施更好的治疗或测试新的潜在治疗方案。一项模拟研究将平台研究设计和传统的双臂设计对比后发现，与传统的双臂策略相比，平台研究能够发现减少患者的有益治疗，其治疗的失败更少，治疗时间更短，成功的可能性更大。平台试验可为我们提供评估危重患者液体治疗不同成分的工具以及我们在个体化治疗中所需的答案。
结论
长期以来，液体复苏一直是重症监护治疗的基石之一，尽管它对预后影响的循证依据有限。越来越多的文献表明，快速补液治疗可能会导致液体过负荷并对患者造成伤害，部分原因是由于临床医生没有常规检测容量反应性并极少应用安全范围。快速补液治疗对生理指标的影响尚未很好的研究，似乎都是小型的短期研究。
危重患者个体化的液体管理要求临床医生将异常的生理指标整合到包含具体患者的可能诊断、可能风险和获益的临床决策模式中。因此，个体化的液体复苏需谨记CIT TAIT：即临床情况、适应症、目标、时机、液体量、输注策略以及液体类型。
研究议题应关注基础研究，以便于我们更好地理解液体输注产生的生理学效应，如在糖萼以及评估新型液体最小化方案的试验和临床研究中纳入不含液体的策略，以及将液体治疗与其他干预进行比较的研究。对于本质上存在异质性的ICU人群，平台实验设计可为我们提供评估这些干预类型的工具，并明确假设治疗效果可能是多样化的。
重症监护医学领域中所取得的进步大多都是对可能危害患者的干预及治疗进行识别或摈弃。也许是时候把不加选择地应用液体治疗纳入其中了。无论何时，只要想给患者快速补液，临床医生都应记住“CIT TAIT”，并考虑“按兵不动”。
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好好文献.学习了
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