睡眠影响大脑健康
2019-03-22 郑永博 师乐 陆林 中华医学信息导报
鉴于睡眠的重要性，每年的3月21日被定为“世界睡眠日”，今年睡眠日的主题是“健康睡眠，益智护脑”，主题强调了睡眠在脑保护中的作用。适当的睡眠、均衡的饮食、合理的运动，是健康的基本保障，其中睡眠与健康的关系最为密切。睡眠出现问题时会导致一系列不良后果，如增加焦虑、抑郁、心血管病、阿尔茨海默病等疾病的发生率，甚至会造成重大灾难事故等。数据显示，2016—2017年间因睡眠问题在澳大利亚造成的直接和
鉴于睡眠的重要性，每年的3月21日被定为“世界睡眠日”，今年睡眠日的主题是“健康睡眠，益智护脑”，主题强调了睡眠在脑保护中的作用。适当的睡眠、均衡的饮食、合理的运动，是健康的基本保障，其中睡眠与健康的关系最为密切。睡眠出现问题时会导致一系列不良后果，如增加焦虑、抑郁、心血管病、阿尔茨海默病等疾病的发生率，甚至会造成重大灾难事故等。
数据显示，2016—2017年间因睡眠问题在澳大利亚造成的直接和间接经济损失共达452.1亿美元，约占其GDP的6.15％。目前各国已认识睡眠在大众健康甚至社会发展中的重要作用，也出台了相应政策以保障人民群众的睡眠健康。如美国卫生与公共服务部将睡眠健康纳入健康规划之一，用于指导全民健康和疾病预防；美国国立卫生研究院设立美国国家睡眠障碍研究中心，定期发布国家睡眠障碍研究计划。当前我国的睡眠医学也处于蓬勃发展状态，截至2016年，我国有大小不一的睡眠中心共1300余家，这对于加强睡眠相关疾病的防治、提高国民健康水平和社会生产力、促进经济和社会可持续发展具有重要意义。
老年人睡眠问题引起认知功能受损
随着年龄增长，大脑处于逐步老化状态，人们的睡眠结构也往往发生改变，包括总睡眠时长和睡眠效率的下降、睡眠片段化以及快眼动（REM）睡眠和慢波睡眠的减少等，且睡眠障碍的发生率显着增加。一项关于我国60岁以上老年人睡眠障碍的荟萃分析发现，老年男性睡眠障碍的患病率为49.2％，女性为58.2％，表明睡眠问题已成为影响我国老年人生命质量的重要方面。
老年人伴发睡眠问题会显着增加脑疾病的发生率，其中以认知功能受损较为明显。观察性研究的结果提示睡眠障碍，尤其是失眠、睡眠片段化及睡眠呼吸障碍等对认知功能的损害最为严重。我们课题组前期的荟萃分析发现，睡眠障碍者罹患痴呆的风险显着升高，其中失眠障碍会增加阿尔茨海默病（AD）的发生，而睡眠呼吸障碍则与所有类型的痴呆、AD及血管性痴呆的发生都相关。此外，REM睡眠行为障碍患者的表现与早期神经退行性变类似。一项来自美国明尼苏达大学的研究发现，约一半的REM睡眠行为障碍患者在十年内将发展为帕金森病，而最终几乎所有患者都将进展为神经退行性疾病。
睡眠与认知功能相互影响
睡眠问题不仅会诱发认知功能减退，反过来，认知功能障碍者也常表现出明显的睡眠紊乱。研究发现，AD患者睡眠结构异常，并出现生物节律改变如节律相位延迟、日落综合征等，具体表现为在黄昏时分出现情绪紊乱、焦虑、亢奋和方向感消失等一系列情绪和认知功能的改变，持续几个小时或者整个晚上；路易体痴呆患者则会出现REM睡眠行为障碍及周期性肢体运动障碍；血管性痴呆则多伴发睡眠呼吸障碍。这些研究提示睡眠疾病和认知功能障碍之间相互影响，了解其潜在机制，可帮助我们更好地认识睡眠和认知，此外，改善老年人的睡眠问题还有可能为相关脑疾病的预防奠定基础。
睡眠与认知功能相互影响的机制尚未完全阐明，目前认为多个参与调节认知和睡眠-觉醒过程的共同脑区如皮层、下丘脑、小脑等，以及相关的神经递质系统如胆碱能系统等在其中发挥关键作用，此外，睡眠与脑内的代谢废物等可产生交互作用，这些因素综合调节睡眠障碍与认知功能损害的双向关系。研究发现，慢性睡眠剥夺可增加中老年人脑萎缩和白质损伤，影响认知功能。同时，在睡眠期间大脑中的细胞“缩水”60％，为细胞间隙创造更多的空间，允许脑脊液自由地通过大脑组织以清除β淀粉样蛋白（Aβ）等代谢废物，而当人为剥夺睡眠后，正常中老年人脑脊液中的Aβ沉积显着增加。此外，睡眠质量较差会加速神经炎症反应，并破坏与学习与记忆密切相关的脑区——海马的神经元再生，降低学习记忆能力。不同于失眠障碍患者主要表现为睡眠质量下降和睡眠时间缩短，睡眠呼吸障碍患者以睡眠中呼吸暂停导致的间歇性缺氧为显着特征，临床研究发现睡眠中缺氧会增加脑脊液中tau蛋白、磷酸化tau蛋白和Aβ的沉积，而运用动物模型的机制研究显示，睡眠时缺氧会增加神经元凋亡和海马脑区萎缩。Aβ沉积作为痴呆患者的主要病理机制之一，其在前额叶皮层的沉积会破坏非快眼动睡眠期的慢波活动，进而影响与之相关的海马依赖的记忆巩固。这些研究较为深入地揭示了睡眠与认知功能相互影响的脑机制，阐释睡眠在促进老年人脑健康中的重要作用。
睡眠障碍的早期治疗
鉴于目前尚缺乏对于认知功能障碍的有效治疗方式，早期治疗睡眠障碍可能对于痴呆等的预防至关重要。许多方式均被证实能用于改善老年人的睡眠，但不同干预方式的侧重点有所区别。药理学手段治疗睡眠障碍是临床上常见且重要的方式。传统的镇静催眠药如苯二氮？类药物在治疗失眠的同时，会对认知造成负面影响。一项高质量的病例对照研究发现，长期使用苯二氮？类药物后，AD的发生风险明显增加，且使用时间越长发生风险越高；相比于短半衰期的药物，使用长半衰期的药物，AD的发生风险更高。这就提示我们在治疗老年失眠时，应考虑到药物对于认知功能的影响，应尽可能选择不良反应低的药物。褪黑素也是常用于治疗失眠的药物之一，既往有研究认为该药物在改善睡眠问题的同时能延缓痴呆的进程，不过也有学者指出短期使用并不能改善痴呆患者睡眠及激越症状，而在AD动物模型上发现，褪黑素可能是阻断tau蛋白（微管相关蛋白）和Aβ形成的关键，但仍需要进一步的探索。在健康人群和AD患者中，应用胆碱酯酶抑制剂，可改善其睡眠质量及认知功能，但该药物是否能长期改善睡眠疾病患者的认知仍需进一步研究。近些年，双向食欲素受体拮抗也开始用于治疗痴呆患者的失眠症状，不过该药物对于痴呆患者认知功能的影响尚不明确。
认知行为治疗是治疗失眠的一种重要的非药理学手段，对老年失眠患者的睡眠具有一定的促进作用，被推荐为失眠的一线治疗方式。在老年失眠群体中，认知行为治疗也能在一定程度上改善认知、情绪和睡眠问题。此外，其他非药物或心理治疗手段也可用于治疗老年人的睡眠问题。运动作为一种非药理学治疗方式，能够改善健康老年人和睡眠疾病患者的睡眠质量，进而改善患者的认知功能。一项针对65岁至85岁的老年失眠患者的研究发现，经过8周的计算机认知训练后，患者的睡眠潜伏期缩短，睡眠效率提高，认知功能得到改善。对于睡眠呼吸障碍患者，持续正压通气可显着改善患者的注意能力，但对处理速度、警觉、工作记忆、语义流畅性等方面的影响还有待探索。长期正压通气治疗可以增大海马及前额叶灰质体积，这提示持续正压通气在防治睡眠呼吸障碍患者认知功能损害方面的潜在价值。
小结
现有的观察性调查或是基础研究都证明，睡眠与认知功能之间具有双向调节的关系，睡眠障碍在认知功能减退过程中起着至关重要的作用，这为在预防和治疗相关疾病提供了新思路。但目前我们仍不清楚睡眠与认知相互调节的作用机制，且针对不同睡眠问题和认知功能障碍的有效干预手段还有待研发。未来期望在睡眠医学同仁们的不断努力下，优化睡眠，保障老年人的身心健康。
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