Nature：华人学者操刀明星抑癌基因新解读

肿瘤抑制基因p53是人类肿瘤中突变最频繁的单个基因，其重要性已成为研究领域的共识。p53能通过促进细胞老化来防止细胞癌变，通常情况下发生突变或有危险的细胞会收到信号让其停止生长或死亡，但缺乏p53的细胞会无视这些信号。

显而易见，p53通路对于药物研发人员来说是相当具有吸引力的靶标。但目前，把标p53通路的策略往往难以实现。这是因为绝大多数p53调控蛋白是通过蛋白互作来执行功能的，这样的作用机制使它们很难成为理想的药物靶标。与此不同的是，酶往往可以成为药物作用的良好目标。

现在，宾西法尼亚大学Perelman医学院的研究人员发现了一类新的p53靶基因和调控分子，它们有望成为良好的药物靶标。

宾西法尼亚大学癌症生物学教授杨晓路（音译Xiaolu Yang）及其团队发现，p53与苹果酸酶（malic enzyme）同处于一个分子反馈回路，这说明p53的活性也参与了代谢调控。这项研究提前发表在Nature杂志的网站上。在此之前，杨教授的实验室就曾发现过p53在葡萄糖代谢中的作用。

杨教授指出，这一新发现解释了代谢压力导致细胞老化的原因，而p53正是代谢压力的分子感应器。

“我们发现了p53的一个重要调节机制和效应机制，” 杨教授说。

值得关注的是，这项研究不仅使苹果酸酶成为了癌症治疗中极具潜力的新靶点，还指出苹果酸酶可能是细胞正常老化过程中的调节者，不过这两种可能性还有待进一步研究证实。

当细胞受损并可能癌变时，p53使这些细胞老化以免其发展成为肿瘤。代谢因素同样调控着细胞的老化，但此前人们还并不了解这两个过程之间的分子联系。

杨教授及其团队针对苹果酸酶1和苹果酸酶2（ME1和ME2）进行了研究。苹果酸酶负责催化苹果酸（一种中间产物）生成糖酵解的终产物——丙酮酸，并在这一过程中储存能量。苹果酸酶对于调节代谢以适应细胞增殖很重要，这两种酶与细胞能量和增殖状态相协调。

研究人员发现，p53会抑制苹果酸酶的表达，而p53的缺失会增加苹果酸酶的丰度。相反，苹果酸酶也调节着p53，缺乏苹果酸酶会增强p53活化，并通过下调p53抑制子（Mdm2）或产生氧自由基来诱导细胞老化。

杨教授解释道，这形成了一个“前馈循环”（feed-forward loop），激活p53能抑制苹果酸酶表达，而苹果酸酶水平降低和p53的进一步上调会导致细胞老化。另一方面，上调苹果酸酶能抑制p53，使其放松对苹果酸酶表达的抑制，从而使苹果酸酶的水平增高。

“这是一个回路，”他说。“沿着这一循环，就会产生相当强的活化作用。”

该研究在动物模型中也得出了同样的结果。研究显示，即便是肿瘤细胞中p53失效，ME1或ME2缺乏也会减少肿瘤重量，说明苹果酸酶的这项额外功能是独立于p53的。此外，苹果酸酶的过表达会导致肿瘤增加。

杨教授认为，苹果酸酶是联系细胞老化与代谢水平的分子。这些酶不仅有望成为抗癌药物的靶标，同样重要的是它们还在细胞的正常老化过程中起作用。

“老化是细胞水平上的衰老，是我们理解衰老机制的好起点” 杨教授说。他还指出，这项研究展示了热量限制与寿命之间的关联。

doi:10.1038/nature11776
PMC:
PMID:

Reciprocal regulation of p53 and malic enzymes modulates metabolism and senescence

Peng Jiang, Wenjing Du, Anthony Mancuso, Kathryn E. Wellen & Xiaolu Yang

Cellular senescence both protects multicellular organisms from cancer and contributes to their ageing1. The pre-eminent tumour suppressor p53 has an important role in the induction and maintenance of senescence, but how it carries out this function remains poorly understood1, 2, 3. In addition, although increasing evidence supports the idea that metabolic changes underlie many cell-fate decisions and p53-mediated tumour suppression, few connections between metabolic enzymes and senescence have been established. Here we describe a new mechanism by which p53 links these functions. We show that p53 represses the expression of the tricarboxylic-acid-cycle-associated malic enzymes ME1 and ME2 in human and mouse cells. Both malic enzymes are important for NADPH production, lipogenesis and glutamine metabolism, but ME2 has a more profound effect. Through the inhibition of malic enzymes, p53 regulates cell metabolism and proliferation. Downregulation of ME1 and ME2 reciprocally activates p53 through distinct MDM2- and AMP-activated protein kinase-mediated mechanisms in a feed-forward manner, bolstering this pathway and enhancing p53 activation. Downregulation of ME1 and ME2 also modulates the outcome of p53 activation, leading to strong induction of senescence, but not apoptosis, whereas enforced expression of either malic enzyme suppresses senescence. Our findings define physiological functions of malic enzymes, demonstrate a positive-feedback mechanism that sustains p53 activation, and reveal a connection between metabolism and senescence mediated by p53.