Blood：MELK-EZH2泛素化或可成为NKTL的治疗新靶点
2019-08-25 MedSci MedSci原创
癌原性EZH2在包括结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(NKTL)在内的各种癌症中过表达，广泛参与其病理生理过程。但是，EZH2表达上调的机制尚不明确。在本研究中，Boheng Li等研究人员检测了NKTL中EZH2蛋白的转化率，发现MELK激酶是EZH2泛素化和转化率的调节因子。采用质谱定量分析(MS)，研究人员观察到MELK介导的EZH2 S220磷酸化增加，同时伴有EZH2 K222泛素化缺失，
癌原性EZH2在包括结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤(NKTL)在内的各种癌症中过表达，广泛参与其病理生理过程。但是，EZH2表达上调的机制尚不明确。
在本研究中，Boheng Li等研究人员检测了NKTL中EZH2蛋白的转化率，发现MELK激酶是EZH2泛素化和转化率的调节因子。采用质谱定量分析(MS)，研究人员观察到MELK介导的EZH2 S220磷酸化增加，同时伴有EZH2 K222泛素化缺失，提示EZH2泛素化受磷酸化依赖性调控。
通过化学和遗传途径抑制MELK导致EZH2蛋白泛素化和去稳定化。此外，研究人员还发现MELK在NKTL中表达上调，其表达与NKTL患者组织芯片检测的EZH2蛋白表达相关。但在胶质瘤中，连接MELKEZH2信号的FOXM1并没有参与介导EZH2泛素化。此外，研究人员还明确了USP36是一个去泛素化酶，可催化EZH2 K222位点去泛素化。
本研究揭示了MELK和USP36在NKTL中介导EZH2稳定性方面的重要作用。MELK过表达通过抑制EZH2泛素化降低NKTL对硼替佐米治疗的敏感性。因此，靶向MELK调控EZH2泛素化状态可能是对硼替佐米治疗反应不良的NKTL患者的一种新的治疗策略。
原始出处：
Boheng Li，et al.MELK mediates the stability of EZH2 through site-specific phosphorylation in extranodal natural killer/T-cell lymphoma.Blood 2019 ：blood.2019000381； doi： https：//doi.org/10.1182/blood.2019000381
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