2011 DDW之胃肠胰神经内分泌肿瘤

　　胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）是一组源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，较为罕见，占全部恶性肿瘤的比例不到1%。根据肿瘤所分泌的物质是否引起典型临床症状，可将其分为有功能性和无功能性两类。在GEP-NET中，最常见是类癌，其发生率约为2.5/10万，占全部胃肠胰神经内分泌肿瘤的50%。在过去30年内，NET患者急剧增多，但超过60%的患者在发现时都已是晚期。在本次美国消化疾病周（DDW）上，GEP-NET是一个新的讨论热点，很多研究均对此有所涉及。

　　哪些因素影响GEP-NET患者生存率？

　　近年来，NET的发生呈现出逐年增多的趋势，但是，人们对胃肠神经内分泌肿瘤（GI-NET）相关特点的研究尚很欠缺。

　　有学者对1793例在1995-2005年期间确诊为GI-NET的退伍军人进行了一项回顾性队列研究。

　　患者平均年龄为62.6岁，男性与女性的比例为24：1。9%患者的肿瘤原发部位位于胃（9%），10%位于十二指肠，24%位于小肠，19%位于结肠，38%位于直肠。

　　根据肿瘤是否发生转移进行如下分期：未发生转移（62%）、局部转移（17%）、远处转移（13%）及无法进行分期者（9%）。肿瘤原发于胃的患者其 5年生存率为56%，原发于十二指肠者为66%，原发于小肠者为52%，原发于结肠者为67%，原发于直肠者为84%。

　　患者5年生存率降低的危险因素主要包括年龄增加[危险比（HR）为1.05]、未婚（HR=1.41）、肿瘤原发是位于胃（与原发部位为直肠者相比，位于胃的HR为2.26，位于十二指肠的HR为1.70，位于小肠的HR为1.85，位于结肠的HR为HR=1.83）、肿瘤分期晚（与未发生转移的相比，局部转移的HR为1.15，远处转移的HR为2.38，无法进行分期的HR为1.67）、早年间诊断（与在1995-1999年期间诊断的相比，诊断于2000-2004年期间的HR为0.70，诊断于2005-2009年期间的HR为0.43）。

　　因此，GI-NET患者生存率降低主要与年龄增加、未婚、肿瘤的原发部位、晚期肿瘤及诊断的年份较早有关。相对于其他部位的NET，直肠NET患者的生存期较长。

　　多数伴肠系膜粘连形成的中肠NET患者需要接受外科干预

　　中肠（空肠、回肠、阑尾和右半结肠）NET的特征是可以分泌一些激素及一些其他的介质，继而引起类癌综合征。此外，这些激素与相关介质还与肠系膜纤维化或粘连形成有关，肠系膜粘连形成可引起相关临床症状，患者还有继发于肠系膜动脉/静脉栓塞形成的症状。

　　为评估伴有肠系膜粘连形成的中肠NET患者的发病率与死亡率，有学者对107例确诊为伴有肠系膜粘连形成的中肠NET患者（其中99例患者有完整的临床资料）进行了一项回顾性研究。

　　结果显示，在这些患者中，61例（62%）患者存在临床症状，且均由梗阻或缺血所引起。68例（69%）患者曾接受过外科手术治疗。在曾接受原发肿瘤切除术的48例患者中，有31例患者表现为梗阻症状。

　　6例（6%）患者表现为肠系膜上静脉栓塞，需要长期接受抗凝治疗。2例患者存在短肠综合征，5例需要接受长期全静脉内营养治疗。

　　在研究期间，有36例（65%）患者死亡。患者总体中位生存期为96个月。有症状患者的中位生存期为81个月。接受过原发肿瘤切除术的患者的中位生存期为144个月，而那些未接受过手术治疗患者的中位生存期仅为75个月。

　　在治疗方面，大部分伴有肠系膜粘连形成的中肠NET患者需要接受外科手术干预，对于伴有肠系膜血管栓塞的患者，则需要进行长期的抗凝治疗。

　　由于有症状患者的中位生存期较无症状患者短，因此，需要对这些患者进行综合性的治疗，以控制病情的进展。

　　如何诊断转移性GEP-NET的原发病灶？

　　针对转移性GEP-NET的原发病灶的定位诊断对其治疗和预后有着至关重要的作用。

　　为评估胶囊内镜（CE）、双气囊小肠镜（DBE）、超声内镜（EUS）、奥曲肽扫描（OS）和正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）诊断转移性 GEP-NET原发灶的价值，有学者对39例经活检穿刺确诊的转移性GEP-NET患者进行了回顾性研究。患者平均58岁，男女比例为14：11。

　　研究者最终通过CE、DBE及EUS的联合应用发现了30例患者的原发灶。CE、DBE、EUS及OS诊断的敏感性分别为60%、73%、77%和59%，特异性分别为71%、60%、75%和67%。

　　因此，对发现转移性GEP-NET的原发灶，CE、DBE和EUS这3种方法，尤其是在它们同时应用时，有着较高的诊断价值。相对于这3种检查手段，OS的敏感性则较低，而PET-CT的诊断价值还有待于研究。

　　对于小肠NET患者推荐内镜下评估来确定最佳治疗方式

　　小肠是胃肠道NET最多发的部位。从1973年开始，小肠NET（SI-NET）的发病率以每年3.8%的速度递增。

　　有学者对615例经组织病理学确诊的SI-NET患者进行了双气囊小肠镜、胶囊内镜等检查，并发现了23例SI-NET。这些患者平均61岁，男女比例为13:10。10例患者肿瘤位于十二指肠，13例位于小肠其他部位。

　　13例位于小肠其他部位NET患者的最初病理诊断均为回肠NET，其中1例在回肠切除术后1年内复发，复发部位为空肠。这些患者的主要表现为小肠出血（9/23例）、胶囊内镜检查结果异常（4/23例）、十二指肠结节性改变（6/23例）及类癌综合征（4/23例）。

　　十二指肠NET一般局限于黏膜下层，可采用内镜下黏膜切除术（EMR）进行治疗，其成功率高达90%。一般采用外科手术或奥曲肽治疗回肠NET，疗效也较好。

　　因此，推荐对所有的SI-NET患者进行内镜下评估，以确定病灶的具体部位，这有助于为这些患者选择最佳的治疗方式。

　　90钇栓塞治疗不能使转移性NET患者获益

　　目前，欧美国家对伴有肝转移的NET患者常采用90钇栓塞治疗。

　　有学者对110例在2004-2010年期间接受过90钇栓塞治疗的肝转移性NET患者进行回顾性调查研究。这些患者年龄的中位数为64岁，生存期中位数为18.5个月。最常见的原发部位依次为小肠（52%）、胰腺（21%）和肺支气管系统（11%）。

　　在接受90钇栓塞治疗的患者中，有40例患者存在肝外转移；有109例患者同时接受生长抑素类似物治疗。

　　生存期分析结果显示，引起生存期缩短的因素主要包括年龄>65岁（P=0.036），接受过单次90钇栓塞治疗（P=0.037），细胞周期相关蛋白Ki-67指数升高（P=0.0061）。

　　因此，90钇栓塞治疗对伴有肝转移的NET患者并非是最佳的治疗方式，相反，还可能导致患者生存期缩短。　　

　　治疗伴有肝转移的GEP-NET单纯肝动脉栓塞法和化疗栓塞法疗效相似

　　GEP-NET患者出现肝转移是疾病预后不良的一种表现。虽然外科手术是最佳的治疗方式，但因疾病已扩散，在一般情况下，无法实施外科手术。而全身性化疗疗效也较为局限。

　　相关研究结果显示，目前较有前景的治疗方法有肝动脉化疗栓塞法和单纯肝动脉栓塞法。

　　有研究者进行一项前瞻性的研究，比较肝动脉化疗栓塞法和单纯肝动脉栓塞法治疗在2年无进展生存率、总生存率、肿瘤反应（形态学和生物学）及治疗安全性方面的差异。

　　在纳入的26例伴有肝转移的类癌患者中（年龄中位数为58岁），12例接受肝动脉化疗栓塞法治疗（化疗药物为阿霉素50 mg/m2），14例接受单纯的肝动脉栓塞法治疗。在这些患者中，23例接受两个疗程的治疗，时间间隔为3个月。

　　结果显示，两组患者的临床表现相似，随访期中位数为16.9个月。化疗栓塞组的1年和2年无进展生存率分别为90%和38%，单纯肝动脉栓塞组分别为92%和44%，无统计学差异。

　　无进展生存率降低主要与患者尿5-羟基吲哚乙酸水平和血清嗜铬粒蛋白A水平升高相关。肝动脉化疗栓塞法组患者的1年和2年总生存率为92%和82%，而单纯肝动脉栓塞组患者的1年和2年总生存率均为100%，无统计学差异。

　　两组在肿瘤稳定性和毒性分级均无显著差异。化疗栓塞法和单纯肝动脉栓塞法均可使95%患者的病情得到较好控制，两组3级毒性反应发生率相似（分别为21%和14%）。

　　因此，对于伴有肝转移的GEP-NET患者，肝动脉化疗栓塞法并不优于单纯肝动脉栓塞法。