JCO：IMPRESS研究公布最终OS结果：耐药后EGFR –TKI原药能不能继续使用？
2017-10-12 wrangx “肿瘤资讯”微信号
EGFR突变阳性晚期NSCLC一代EGFR-TKI继发耐药后，化疗联合EGFR-TKI原药使OS受损，通过IMPRESS研究Tony Mok教授警示大家，一代EGFR-TKI耐药后如果选择化疗不要再联合原来使用EGFR-TKI药物。
EGFR突变阳性晚期NSCLC一代EGFR-TKI继发耐药后，化疗联合EGFR-TKI原药使OS受损，通过IMPRESS研究Tony Mok教授警示大家，一代EGFR-TKI耐药后如果选择化疗不要再联合原来使用EGFR-TKI药物。
背景
EGFR突变NSCLC治疗上的挑战是预后较差的脑转移和EGFR-TKIs耐药不可避免。IMPRESS研究假设为进展后化疗联合继续使用EGFR-TKI原药可优化临床结局。IMPRESS为前瞻性、随机Ⅲ期研究，针对一线吉非替尼治疗进展EGFR突变阳性晚期NSCLC，给予培美曲塞+顺铂±吉非替尼治疗，首要研究终点PFS未达到，两组均为5.4个月（HR0.86，P=0.27）。理论上，T790M突变继续使用一代TKI疗效不理想，但T790M突变阴性可能从继续治疗中获益。
方法
IMPRESS研究首要研究终点PFS，OS、ORR为次要研究终点。耐药标准为CR或PR超过4个月，或者SD＞6个月。BEAMing dPCR检测血浆来源的肿瘤循环游离DNA，比较组织和血浆中EGFR突变的一致性，突变频率（mAF）≥0.02%定义为阳性。
结果
1.OS分析
2012年3月29日至2013年12月20日纳入患者265例，吉非替尼联合培美曲塞+顺铂组（简称联合组）133例，培美曲塞+顺铂组（化疗组）132例。至2015年11月16日，66%患者死亡，OS数据成熟。联合组和化疗组中位OS分别为13.4个月对比19.5个月（HR， 1.44，P=0.016），继续使用吉非替尼对OS不利，见图1。联合组三线治疗比例低于化疗组（61%对比71%）。T790M突变阳性亚组，联合治疗显着缩短OS（HR1.49，P =0.0432，OS10.8个月对比14.1个月），这种不利影响在T790M突变阴性亚组未观察到（HR1.15，P =0.61，中位OS21.4个月对比22.5个月）。见图2。
图1：联合组和化疗组OS曲线
图2：根据血浆T790M突变状态的OS曲线
2.生物标志物分析
收集吉非替尼进展时血浆标本行BEAMing dPCR检测，并与各中心结果比较。血浆检测特异性较高，19缺失为96.7%，L858R点突变为95.3%。血浆检测患者261例，T790M突变142例。与Qiagen 公司 Therascreen EGFR RGQ PCR Kit比较，19缺失和L858R点突变一致率为87.7% 和 90.9%，但Therascreen检测T790M突变能力弱于BEAMing dPCR，一致率为57.3%。血浆标本19缺失和L858R点突变阴性患者58例，6例T790M突变阳性，而52例T790M突变阴性。
19缺失和L858R点突变亚组中PFS率类似，联合组PFS延长主要见于T790M突变阴性亚组，但统计学无差异（HR0.67，P =0.0745，中位PFS6.7个月对比5.4个月），而T790M突变阳性亚组PFS无获益（HR0.97，P =0.8829）。ORR上T790M突变阳性亚组支持化疗组（28.4% 对比 39.5%），而T790M突变阴性亚组支持吉非替尼继续使用。
3.脑转移对疗效影响
在化疗组23%患者基线出现脑转移（22例为T790M突变阳性），基线脑转移较没有脑转移患者预后差OS（HR 2.09）和PFS（HR1.82），吉非替尼对OS损害作用在调整脑转移和T790M突变后不再显着(HR1.31， P =0.082)，而PFS轻度获益（HR0.79，P = 0.103）。
结论
IMPRESS研究最终OS数据支持早期PFS结果，说明一代EGFR TKI影像学进展后要避免化疗时继续使用一代EGFR TKI。根据血浆检测结果，这种作用可能与T790M突变有关。
点评
IMPRESS是第一项一代EGFR TKIs获得性耐药研究后续治疗策略的试验，初步结果是含铂化疗添加继续使用吉非替尼无PFS获益。这是第一项标准化疗联合EGFR TKI继续使用导致OS受损的研究，研究可信度高，因为HR值为1.44（P=0.016），足以给我们警示，当临床影像进展决定开始标准化疗时，停止继续使用一代EGFR TKI，但这种做法在奥希替尼出现前得到很多临床医生的支持。
根据BEAMing dPCR血浆检测结果，对OS不利影响主要来自T790M突变阳性亚组（HR1.49），但T790M突变阴性亚组无影响（HR1.15）。不利原因还不清楚，解释之一为后续治疗不平衡，化疗组接受更多3线EGFR TKI治疗（36%对比23%），包括奥希替尼（13例和11例）。目前从生物学角度来理解该结果还很困难，其他联合治疗EGFR突变阳性NSCLC没有报道类似现象，但这些研究都是在一线，且无T790M突变或丰度较低，是不是T790M突变起主要作用还不清楚。
该研究对T790M突变阳性患者影响降低，因为新的治疗策略奥希替尼已经替代化疗，但是奥希替尼耐药后，可以奥希替尼联合化疗吗？T790M突变阴性亚组联合治疗PFS有延长但无差异，因T790M突变阴性亚组存在异质性，继续EGFR TKI治疗可能带来轻度获益，但因为OS出现缩短临床还是避免如此使用。
原始出处：
Mok， T.S.K.， et al.， Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS)： Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol， 2017： p. Jco2017739250.
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35
学习了.获益匪浅!感谢分享
49
不错的.学习了!谢谢分享!
49
非常好.学习了.很受益
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