【1】封面文章--PPM1D截短突变与化疗耐受
在克隆性造血和髓系肿瘤患者的PPM1D末端外显子上发现截短突变，该突变在既往接受化疗的患者中存在明显的富集。研究人员发现在体内外，PPM1D截短突变会获得化疗耐受的表型，导致PPM1D突变型造血细胞在化疗药物的作用下发生选择性扩增。
在化疗药物处理的情况下，PPM1D的CRISPR-Case9突变谱对患者样本中相同的6号外显子突变进行了选择。这些6号外显子突变型编码截短蛋白，使C末端降解域缺失进而导致PPM1D表达量增多、活性增强。全磷酸蛋白质组学分析显示发生突变时，靶蛋白的磷酸化发生改变，提示该突变可影响包括DNA损伤应答反应（DDR）等多条信号通路。在化疗药物作用下，PPM1D突变型细胞DNA损伤应答反应受损导致细胞周期进程改变、凋亡减少、线粒体启动减少。研究人员证实用PPM1D的变构小分子抑制剂治疗可修复在PPM1D突变细胞中所观察到的磷酸蛋白质组学、DDR、凋亡和线粒体启动变化。最后，研究人员还发现抑制剂会优先杀灭PPM1D突变细胞，使其对化疗敏感，并逆转化疗耐受表型。
【2】FVIII-纳米抗体融合蛋白可延长FVIII的作用时间，减弱免疫反应
血管性血友病因子（VWF）调节VIII因子（FVIIII）的清除和抗FVIII免疫反应。虽然FVIII/VWF相互作用具有高亲和力，但结合和解离动力学显示有2-5%的FVIII处于游离状态。为了避免在体内研究FVIII-VWF复合物时受到游离FVIII的干扰，研究人员设计了FVIII-纳米抗体融合蛋白，纳米部分可靶向VWF。该融合蛋白，被命名为FVIII-KB012bv，与B-domainless FVIII（BDD-FVIII）相比，其与VWF的亲和力增加25倍。
体外分析显示单期凝血和显色法均存在全辅助因子活性；在体内，与BDD-FVIII相比，FVIII-013bv的平均滞留时间延长2倍。研究人员在检测FVIII缺陷型小鼠的抗FVIII抗体形成时，意外发现针对FVIII-013bv的免疫应答反应明显较针对BDD-FVIII的反应弱（予以FVIII-013bv或BDD-FVIII治疗后分别有1/8和14/16的小鼠体内产生抗FVIII抗体）。
【3】Vadastuximab talirine联合低甲基化制剂用于CD33阳性的老年AML
Vadastuximab talirine是CD33的直接靶向抗体，近日Amir T. Fathi等人进行一临床I期的联合队列研究，评估Vadastuximab talirine与HMA联合的安全性、耐受性和疗效。招募了53位ECOG状态评分0-1分的既往未治疗过的、拒绝采用强化疗法的CD33阳性的AML患者，中位年龄75岁。4周一疗程，HMA（阿扎胞苷或地西他滨）用药的最后一天予以静脉注射Vadastuximab talirine（10ug/kg）。
持续治疗的中位时间 19.3周，38%的患者出现副反应、62%的患者在治疗期间出现细胞毒性风险。无剂量限制性毒性。大部分副反应是由于骨髓抑制导致治疗延迟。30天和60天的死亡率分别是2%和8%。综合缓解率达70%。51%的获得缓解的患者最小残留病灶检查（为阴性。此外，在75岁及以上的继发性AML患者中观察到相似的高缓解率。无复发存活期和总体存活期分别是7.7个月和11.3个月。
【4】接种疫苗可增强靶向胞内致癌WT1的CAR-T细胞的抗肿瘤效果
近期，嵌合抗原受体T细胞治疗血液恶性肿瘤的成功，为进一步开发治疗液体和固体肿瘤的疗法提供了支持。但是，出于保护正常细胞，CAR-T细胞疗法的扩展受肿瘤表面特异性抗原的可用性限制。虽然细胞内表达多种蛋白，含有大量的肿瘤抗原，但目前和传统的CAR-T细胞均不能以其为靶点。而Wilms肿瘤1（WT1）是一种细胞内的致癌性转录因子，在多种白血病和固体肿瘤中过表达，而在正常成人组织中低表达，因此，WT1极有可能作为癌症免疫疗法的靶点。Yasushi Akahori等人开发了一种包含特异性针对WT1235-243/HLA-A*2402复合物的scFv的CAR-T细胞。Yasushi Akahori等人在移植瘤模型中证实了其CAR-T细胞的治疗效果，而且，其效果可通过接种相同抗原的DCs疫苗得到增强。该增强的疗效，至少在一部分上，是通过CAR-T细胞激活扩增来介导的。
【5】自然杀伤T细胞淋巴瘤中STAT3信号通路激活可上调PD-L1的表达
成熟T细胞淋巴瘤，包括外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和淋巴结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTL），代表了一组异质性的非霍奇金淋巴瘤，治疗方案有限、预后差。为明确JAK/STAT信号通路在该恶性肿瘤中的参与程度，Tammy Linlin Song等人对171位PTCL/NKTL患者该信号通路上的188个基因进行靶向捕获测序。
在73%的样本的101个基因上共发现了272个非自发性的体细胞突变，包括258个单核苷酸突变和14个插入或缺失突变。发生频率最高的突变位于STAT3和TP53（15%），其次是JAK3和JAK1(6%)和SOCS1（4%）。在NKTL中观察到一高发的特异性的STAT3突变（21%）。在缺乏细胞因子的情况下，新发STAT3突变（p.D427H、E616G、 p.E616K和p.E696K）可增加STAT3的磷酸化作用、增强STAT3的转录活性，而且其中p.E616K突变可通过将活化的STAT3结合至PD-L1基因的启动子，进而诱导PD-L1表达。PD-L1在携带STAT3热点突变的NKTL细胞系中过表达，与上述结果一致；同样的，在STAT3野生型NKTL细胞系中过表达p.E616K和p.E616G可获得类似的现象。与之相反，沉默或抑制STAT3会降低STAT3突变型NKTL细胞系的PD-L1的表达。在NKTL肿瘤中，STAT3激活与PD-L1的表达明显相关。
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学习了，谢谢分享。
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认真学习，不断进步，把经验分享给同好。点赞了！
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