Circulation：结蛋白的新发突变，p.Glu401Asp,会破坏丝状体的形成、细胞膜的完整，导致严重的心律失常性左心室心肌病/发育不良
2018-04-14 MedSci MedSci原创
结蛋白（DES）突变可导致严重的骨骼肌和心肌疾病，表型多变。近期，有报道在遗传性心律失常性右心室心肌病/发育不良的患者中发现DES突变，尽管目前尚不清楚其潜在的分子和细胞致病机制。现研究人员对新发现的DES-p.Glu401Asp突变作为遗传性心肌病/发育不良的致病原因的临床表现和功能进行研究。研究人员在西班牙的一个遗传性左心室心律失常性心肌病/发育不良和严重心脏意外高发生率的大家族中发现该新的D
结蛋白（DES）突变可导致严重的骨骼肌和心肌疾病，表型多变。近期，有报道在遗传性心律失常性右心室心肌病/发育不良的患者中发现DES突变，尽管目前尚不清楚其潜在的分子和细胞致病机制。现研究人员对新发现的DES-p.Glu401Asp突变作为遗传性心肌病/发育不良的致病原因的临床表现和功能进行研究。
研究人员在西班牙的一个遗传性左心室心律失常性心肌病/发育不良和严重心脏意外高发生率的大家族中发现该新的DES突变 p.Glu401Asp。研究人员对所有的突变携带者和非携带者均进行全面的临床评估，以确定临床和遗传共分离。此外，对受DES突变影响的心肌组织的结蛋白和闰盘相关蛋白进行组化分析。并且从2位携带DES突变的家族成员（1位轻度、1位重度）和1位非携带者（对照）中分离了间充质干细胞并进行体外培养诱导分化成心肌细胞。然后用qPCR分析与心肌分化和功能相关的重要基因。最后，用p.Glu401Asp突变的DES基因转染细胞，并用共聚焦显微镜进行分析。
对66位家族成员进行筛查DES-p.Glu401Asp突变，其中23位阳性，6位为确定携带者，2位为可能携带。百分百的基因型阳性的患者表型一致，即遗传性心律失常性心肌病/发育不良，严重程度不一、心源性猝死风险高、无骨骼肌病或传导系统障碍。免疫组化结果与遗传性心律失常性右心室心肌病/发育不良一致，功能性研究提示生长模式和细胞黏附异常、结蛋白和某些膜蛋白RNA表达水平降低，结蛋白在转染表达突变的结蛋白细胞中聚集。
DES-p.Glu401Asp突变主要导致遗传性心律失常性右心室心肌病/发育不良，严重临床事件发生率高、无骨骼肌病和传统系统障碍。致病机制可能与结蛋白二聚体和低聚糖组装以及与闰盘内的膜蛋白的联系异常相关。
原始出处：
Francisco José Bermúdez-Jiménez，et al.Novel Desmin Mutation p.Glu401Asp Impairs Filament Formation， Disrupts Cell Membrane Integrity， and Causes Severe Arrhythmogenic Left Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia.Circulation. April 10，2018. https：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028719
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