Nature:上海中科院药物所新成果促进糖尿病新药开发
2018-01-04 黄辛 中国科学报
中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组和赵强课题组在B型G蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究领域又获重要突破，首次测定了胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。该成果1月4日发表于《自然》杂志。
中科院上海药物研究所吴蓓丽课题组和赵强课题组在B型G蛋白偶联受体（GPCR）结构与功能研究领域又获重要突破，首次测定了胰高血糖素受体（GCGR）全长蛋白与多肽配体复合物的三维结构，揭示了该受体对细胞信号分子的特异性识别及其活化调控机制。该成果1月4日发表于《自然》杂志。
GPCR是人体内最大的膜受体蛋白家族，在细胞信号转导中发挥重要作用。GPCR与人体疾病关系密切，目前有40%以上的药物以GPCR为靶点。根据其相似性，GPCR可分为A、B、C和F等4种类型。B型GPCR包括GCGR等多种重要的受体蛋白，识别并结合多肽类激素，对于维持体内激素平衡至关重要。
Overall structure of GCGR–NNC1702 complex.
GCGR参与调节体内血糖稳态，是治疗Ⅱ型糖尿病药物的重要靶点，其结构信息的缺失不仅严重制约了对该受体信号识别和转导机制的认识，也极大影响了靶向GCGR的药物研发。研究人员成功解析了全长GCGR与胰高血糖素类似物NNC1702结合的复合物晶体结构，从而揭示了B型GPCR与多肽配体结合的精细模式。
吴蓓丽说：“GCGR与多肽配体相互作用模式的阐明不仅有助于深入理解B型GPCR对细胞信号分子的识别机制，并且为靶向GCGR的药物设计提供了迄今为止精度最高的结构模板，将在很大程度上促进治疗Ⅱ型糖尿病的新药研发。”
该团队还运用受体、配体竞争结合，计算机模拟和双电子共振等多种技术手段开展了一系列功能性研究，阐明了GCGR在不同功能状态下构象的动态变化，并对受体活化的调控机制进行了深入探究。专家表示，这项成果有助于深入理解B型GPCR发挥生理效应的结构生物学基础，加快Ⅱ型糖尿病新药的开发。
原始出处：
Hualiang Jiang，Qiang Zhao，Beili Wu.et al.Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue.Nature.03.January.2018
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