恒瑞，研发一哥的转型之路
2019-07-14 佚名 药渡
1970，江苏延边一角，连云港制药厂，在偌大的中国制药版图上显得寂寂无名。二十后，这家药厂迎来自己的掌舵手--孙飘扬，一家风雨飘摇的小工厂经过多年的苦心经营成为了制药界的一道标杆。新药获批上，恒瑞凭借五个1类新药的成绩，艳压群雄，成为当之无愧的“人生赢家”。医药A股，恒瑞股票估值接近3000亿，市场无出其右，比第二名、第三名之和还多。它到底是医药旧市场的终结者，还是新市场的摆渡人，没有人会知道？但
1970，江苏延边一角，连云港制药厂，在偌大的中国制药版图上显得寂寂无名。二十后，这家药厂迎来自己的掌舵手--孙飘扬，一家风雨飘摇的小工厂经过多年的苦心经营成为了制药界的一道标杆。新药获批上，恒瑞凭借五个1类新药的成绩，艳压群雄，成为当之无愧的“人生赢家”。医药A股，恒瑞股票估值接近3000亿，市场无出其右，比第二名、第三名之和还多。它到底是医药旧市场的终结者，还是新市场的摆渡人，没有人会知道？但每个人都会给它一个称号：研发一哥。
恒瑞的崛起
回顾恒瑞的发展历史， 1990年孙飘扬接任了从事原料药的连云港制药厂，便开始了大刀阔斧的改革：1991年花费120万元从中国医科院药研所手中买下抗癌药异环磷酰胺专利权；之后数年确立以仿制药为主导的战略，不断巩固其在肿瘤、造影剂、麻醉领域的优势；2011年首个创新药“艾瑞昔布”获批上市，随后数年间多个1类新药相继上市；在这个大众创新，万众创新的研发时代，恒瑞已经进入了创新驱动的阶段，确保了每年一定数量新药的上市。
恒瑞在当时国内心血管市场大行其道的仿制时代，目光长远选择了肿瘤、造影剂、麻醉三个特殊疾病领域，不仅规避了其他药企的竞争外，还布局了未来的市场蓝海。2018年恒瑞年营收174.18亿元，肿瘤板块营收73.95亿元，成为了公司的支柱；凭借碘克沙醇注射液、碘佛醇注射液的优异成绩，在国内造影剂市场和扬子江等药企分庭抗礼；麻醉市场贡献了46.53亿元，呈现稳步上升的趋势。
而作为从原料药起家的公司，恒瑞能够完成向创新转型的前提是保证了不断的研发投入。虽然没有辉瑞、罗氏等巨头动辄数十亿美元的研发投入，恒瑞的研发投入与占比在国内都是首屈一指的存在，直到近两年才被百济神州所超越。而随着恒瑞年营收的迅速增长，研发占比的逐年提高更显得弥足珍贵。
凭借多年高研发投入的阔绰手笔，恒瑞在新药获批上市上遥遥领先其他药企，不乏阿帕替尼、吡咯替尼等爆款药物，为恒瑞的转型提供了充足动力。
上市创新药市场前景
1. 艾瑞昔布
艾瑞昔布是一种选择性环氧化物水解酶-2（COX-2）抑制剂，用于缓解骨关节炎的疼痛症状。是公司首个获批的专利药品，于2011年获得生产批件，但由于当时国家创新药政策还未完善，所以艾瑞昔布上市后销售情况并不乐观，直到2017年才进入国家医保，市场迅速放量，2018年销售额为3.69亿元，增幅高达64.79%。
2. 阿帕替尼
相比于2011年上市略显惨淡的艾瑞昔布，2014年上市的阿帕替尼在市场上可谓是风光无限。
阿帕替尼能够选择性地抑制血管内皮生长因子VEGFR-2，阻断其下游信号传导，抑制肿瘤血管生成，目前该药被NMPA批准用于转移性胃癌的治疗。国内指南对胃癌的三线用药首推为阿帕替尼，其DCR（疾病控制率）可达 42%，跟对照组相比 mPFS 提高 1.3 月， mOS 提高 3.9 月，实现翻倍增长。
2018年阿帕替尼国内销售额为21.31亿元，增幅高达46.08%，成为了恒瑞肿瘤领域的排头兵。由于血管生成几乎是所有肿瘤发生的必经途径，VEGF(R)抑制剂往往能够靶向多个肿瘤适应症，尤其在对中国特色化的肝癌、胃癌、结直肠癌（没有较好靶向药物）优势尤为突出，此外阿帕替尼也是卡瑞利珠单抗（PD-1单抗）联合用药的首选。恒瑞也不断扩展其对非小细胞肺癌、肝细胞癌、卵巢癌等的研究，随着更多适应症的获批，阿帕替尼有望轻松突破30亿的大关。
3. 硫培非格司亭
目前，我国肿瘤的治疗方式主要还是以化疗为主，特应性不高的化疗杀敌一千的同时也会自损八百，对快速增殖的细胞存在误杀，如中性粒细胞减少症状。目前G－CSF已经成为最主流的升白药物，用于肿瘤化疗的辅助用药。
G-CSF包括短效和长效两种类型，短效G-CSF在每个化疗周期内需要每日给药1-2次，长效G-CSF每个化疗周期仅需使用1次，极大提高患者依从性，因此长效G-CSF成为了升白领域的主流药物。
国内，长效G-CSF进入国家医保乙类目录后，进入快速发展期。2018年，石药的长效G-CSF—Pegleukim年销售更是19.2亿元，增幅达到101%。恒瑞的硫培非格司亭在培非格司亭基础上，对G-CSF进行了聚乙二醇化修饰，临床疗效更为优越，此外在江苏等地下调价格，从6800元降至3680元，降幅46%，有望达到20亿的规模。
4. 吡咯替尼
乳腺癌是女性第一高发的肿瘤，市场容量巨大。患者体内的雌激素（ER）受体、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子（HER2）受体往往会过度表达。而HER2阳性表达的乳腺癌患者虽然只占据了20%，但由于其靶向药物治疗效果良好、而且从手术前辅助用药到晚期治疗的全线覆盖，因此HER2抑制剂也成为了乳腺癌最大的市场分支。
目前，HER2+乳腺癌的一线主流治疗方案为曲妥珠+帕妥珠+化疗（如多西他赛），一线耐药后考虑帕妥珠+小分子HER2+抑制剂（拉帕替尼等）或者小分子HER2+抑制剂+化疗的方案。
从恒瑞公布的二期临床数据来看，吡咯替尼+卡培他滨的 ORR 和 mPFS 均大幅优于拉帕替尼组，相信很快可以成为国内二线用药的主流方案。
在一线治疗的临床试验结果中，吡咯替尼组效果与国际一线最好治疗方案（曲妥珠+帕妥珠+多西他赛）相当，优于曲妥珠与化疗连用的试验结果（不是头对头研究，数据存在一定偏差）。
此外胃癌10%左右的患者也属于HER2阳性表达，鉴于吡咯替尼显示出的临床优势，吡咯替尼进入医保目录可待，成为恒瑞又一个20-30亿的爆款。
5. 卡瑞利珠单抗
PD-1抑制剂凭借一旦奏效多年获益、低毒副作用、可以覆盖多个适应症等优势，俨然成为了如今肿瘤市场的当红炸子鸡。而随着BMS、默沙东的OK相继在国内上市，国内PD-1抑制剂市场暗潮涌动。
彼时天下六分，大局初定。君实的特瑞普利单抗成为了本土首个上市的PD-1单抗，最高的性价比，能否让这个初出茅庐的药企有一席之位；赴港上市的信达先于恒瑞拿下了首个霍奇性淋巴瘤适应症；恒瑞，本土研发一哥，销售能力毋庸置疑，虽然卡瑞利珠单抗最晚上市，依旧底气十足，价格还略甚于O、K。研发投入最高的百济神州，全球化的战略布局，也让年底可能上市的替雷利珠单抗备受瞩目。
PD-1抑制剂最大的缺陷在于在大部分肿瘤适应症响应率低下（除却黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤），因此临床应用也常与化疗、靶向等药物联合使用。从国内市场走向来看，国内四家首个适应症都选择是淋巴瘤、黑色素瘤。由于这两类肿瘤患者不多，因此具有本土化特色的肺癌、胃癌、肝癌……才是之后成败的关键。恒瑞也积极开展卡瑞利珠单抗与旗下重磅产品的临床试验：卡瑞利珠单抗+法米替尼治疗泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤；卡瑞利珠单抗+阿帕替尼片治疗晚期肝癌；卡瑞利珠单抗+阿帕替尼片治疗胃癌……
临床适应症的获批、医保目录的争夺、资本的博弈……都让国内PD-1抑制剂市场争斗悬而未决、充满期待。
研发管线
除了上述获批上市新药，恒瑞在临床研究进展上也是国内药企难以逾越的，多个药物处于NDA申请、临床III期，涵盖了目前市场大热的肺癌、乳腺癌、胃癌、糖尿病等疾病，网络了包括PD-L1、CDK4/6等多个热门靶点。随着国内医药市场的逐渐成熟、医保目录的腾换、国家政策的鼓励，这些创新药将为恒瑞的市场增长提供充足动
力。
① 肺癌市场，PD-1单抗与PD-L1单抗双星闪耀，加上公司赖以起家的化疗药物、抗血管生成药物，备受瞩目。
② 胃癌市场，坐拥首个国内胃癌靶向药物阿帕替尼，与PD-1单抗的联合用药，有望进一步扩宽市场份额。
③ 乳腺癌，三个靶向药物-吡咯替尼（HER2抑制剂）、SHR6390（CDK4/6抑制剂）、氟唑帕利（PARP抑制剂）完美对应了乳腺癌三个亚型市场-HER2阳性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌。
肝癌、结直肠癌、前列腺癌的药物都进入了临床晚期，有望在未来数年内相继上市。
糖尿病市场上，最热门的SGLT-2抑制剂脯氨酸恒格列净搭配豪森今年上市的长效GLP-1激动剂，恒瑞未来市场可期。
麻醉市场上，占据半壁江山的七氟烷加上马上获批上市的瑞马唑仑，未来可期。
总结
仿制药时代，在遍地仿制淘金的背景下，恒瑞重金买下了抗癌药异环磷酰胺专利权，开启了自己的创新道路。
创新药时代，众多药企开始意识到创新的重要性，早期临床管线如雨后春笋般涌现。而在数十年的高投入下，恒瑞研发管线早已进入了成熟期，捷足先登成为了行业的研发一哥。
此外，恒瑞研发管线环环相扣、各自药物互为犄角之势，联合用药在后期市场放量上优势明显。恒瑞的成功、研发的成功专线、靶点的选择……都值得我们每个制药人学习。
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