PNAS：在去势难治性前列腺癌中，以雄激素受体信号为靶标的脂肪生成从头抑制研究
2018-12-30 AlexYang MedSci原创
前列腺癌恶化的一个标志是通过脂肪酸合成酶（FASN）过表达而引起的脂肪代谢的异常调控。FASN是脂肪酸从头合成的一个关键酶。转移去势难治性前列腺癌（mCRPC）可以通过很多种机制发展为雄激素受体（AR）信号抑制剂的抗性情况，包括了AR变异体V7（AR-V7）的持续性激活。最近，有研究人员开发了一种FASN抑制剂（IPI-9119），并且阐释了选择性的FASN抑制剂能够通过代谢重组拮抗CRPC生长，
前列腺癌恶化的一个标志是通过脂肪酸合成酶（FASN）过表达而引起的脂肪代谢的异常调控。FASN是脂肪酸从头合成的一个关键酶。转移去势难治性前列腺癌（mCRPC）可以通过很多种机制发展为雄激素受体（AR）信号抑制剂的抗性情况，包括了AR变异体V7（AR-V7）的持续性激活。
最近，有研究人员开发了一种FASN抑制剂（IPI-9119），并且阐释了选择性的FASN抑制剂能够通过代谢重组拮抗CRPC生长，并能够导致AR变异体AR-FL和AR-V7蛋白表达和转录活性的减少。网状内质网应激反应的激活能够导致蛋白合成的减少，并且参与了IPI-9119调节的AR途径的抑制。体内试验中，IPI-9119能够减少AR-V7驱使的CRPC异种种植体生长的减少和人类mCRPC来源的类器官的生长，同时还能够增强恩杂鲁胺在CRPC细胞中的治疗效果。在人类mCRPC中，FASN和AR-FL在87%的转移中发现。AR-V7在骨转移和持续性共表达FASN中占比为39%。在恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的患者中，FASN/AR-V7双阳性转移在案例中占比为77%。
最后，研究人员指出，这些发现为FASN抑制剂在mCRPCs中的合理使用提供了依据，包括了AR-V7过表达案例。
原始出处：
Zadra G， Ribeiro CF， Chetta P et al. Inhibition of de novo lipogenesis targets androgen receptor signaling in castration-resistant prostate cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 21 Dec 2018.
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