1例在“篮子试验”思路指导下成功治疗的难治性肿瘤病例
2017-07-03 秦保东 焦晓栋 臧远胜 中国医学论坛报
撰写 | 秦保东 焦晓栋 臧远胜病史简介青年男性，23岁，2014年2月患者无明显诱因出现颈后疼痛、活动受限，未予特殊治疗，2014年6月查 HLA-B27(+)，当地诊断为“强制性脊柱炎”，予益赛普（注射用重组人2型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）治疗，症状稍缓解，2015年7月发现枕颈部肿胀，可扪及包块并进行性增大。2015年9月行MRI检查示：颈部异常软组织影，边界不清，增强扫描示明显不均
撰写 | 秦保东 焦晓栋 臧远胜
病史简介
青年男性，23岁，2014年2月患者无明显诱因出现颈后疼痛、活动受限，未予特殊治疗，2014年6月查 HLA-B27(+)，当地诊断为“强制性脊柱炎”，予益赛普（注射用重组人2型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白）治疗，症状稍缓解，2015年7月发现枕颈部肿胀，可扪及包块并进行性增大。2015年9月行MRI检查示：颈部异常软组织影，边界不清，增强扫描示明显不均匀强化，颈部多个淋巴结肿大(图1a)；颈部肿块穿刺活检病理示：非典型性恶性纤维组织细胞瘤，就诊于上海长征医院肿瘤科，经外科评估肿块较大，侵犯周围组织，无法行手术切除。
治疗经过
2015-10-09、2015-11-03，对患者行异环磷酰胺（4 g，d1～2；3g d3~4） + 表柔比星（120 mg，d1） + 氮烯咪胺（0.4 g，d1～3）方案化疗2周期，2015年12月复查MRI颈部病灶未见明显缩小（图1b），同期PET-CT提示腰椎旁转移。
于2015-12-04、2015-12-23、2016-01-25、2016-02-14更改为 “多西他赛+顺铂”治疗4周期，2016-02-27影像学评价为病情进展(图1c)。
2016年3月行肿块局部切除取新鲜组织送二代基因测序，基因检测结果发现罕见ALK-CARS融合，该融合未见在恶性肿瘤治疗中报道，但考虑ALK融合可导致ALK下游信号通路激活，而ALK通路激活是间变性大细胞性淋巴及少数肺癌的驱动基因事件，是否同样为本病例的驱动基因事件尚不得而知。
在征得患者家属同意后，给予患者克唑替尼（250 mg，bid）口服治疗，随后定期复查，分别于服药后4月、10月行MRI检查，显示肿瘤范围明显缩小，病灶组织强化减弱(图1d， 图1e)，2017年1月于长征医院骨肿瘤科手术切除病灶，术后病理示：颈部非典型恶性性纤维组织细胞瘤，侵犯横纹肌和脂肪组织；免疫组化提示：Ki67（<1%阳性）、CD34（灶+）、b-Catenin（灶+）、S100（-）、SMA（-）、Actin（-）。
图 患者MRI影像学检查
（a：基线影像学评价；b： 异环磷酰胺、表柔比星联合氮希米胺化疗2周期后；c： 多西他赛联合顺铂化疗4周期后；d：口服克唑替尼4月后；f：口服克唑替尼10月后）
臧远胜教授点评
“篮子试验”是将具有明确靶点的药物比喻成一个篮子，将带有相应靶点的所有肿瘤均放入这个篮子进行研究，“篮子试验”需要明确两个核心问题：第一，在某些特定瘤种中已有靶向治疗药物的靶点如肺癌中EGFR突变与ALK融合、乳腺癌中HER-2扩增等，在其它瘤种是否存在；第二、如果存在某个靶点，相应的靶向药物治疗是否同样有效。
目前阶段，“篮子试验”的着眼点主要在于难治性肿瘤，包括相对常见肿瘤如肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌多线治疗后所处的难治状态，以及无标准治疗方案选择的相对少见肿瘤，因为对于上述难治性肿瘤目前仍没有高级别证据的治疗方案。
现有的数据不足以支撑“篮子试验”方案用于肿瘤初始治疗，而对于上述两种状态或类型的难治性肿瘤患者，“篮子试验”确实有带来获益的可能。
在临床实践中，许多常见瘤种的后线治疗非常困难，往往体力状态仍好但却面对无药可用的窘境，而“篮子试验”显示出巨大的应用前景。Mypathway研究中，在Her2扩增的20例结肠癌患者中，给予曲妥珠单抗治疗后7例完全缓解或部分缓解，3例稳定，而在6例胆管癌患者中，3例部分缓解，3例稳定，这是非常惊人且可喜的发现，前者多线治疗后所供选择方案疗效较差，后者连传统的一线方案效果也不佳。
而在初始治疗就没有标准方案的相对少见肿瘤中，“篮子试验”同样显示威力，例如上述就诊于我科的这例非典型性纤维组织细胞瘤患者，病灶巨大，无法手术，多线化疗疗效不佳，借助“篮子试验”理论，NGS发现了其肿瘤中存在少见的ALK-CARS融合，给予针对ALK的靶向药物克唑替尼治疗后，肿块明显退缩，并获得了宝贵的手术机会。
但是，目前“篮子试验”仍存在诸多问题，首先是数量问题，一方面，接受靶点筛查的患者仍较少，我们不知道某个瘤种在总体人群中出现某个特定靶点的概率究竟有多大，另一方面在既往实验中，每个患者所接受靶点筛查数量同样是有限的；其次是肿瘤异质性问题，包括初期和后期靶点是否相同的时间异质性问题，原发灶与转移灶及同一病灶不同部位靶点是否相同的空间异质性问题。除此之外，现有的“篮子试验”主要由西方国家完成，缺乏中国人群的数据，由于东西方人群的瘤种分布不完全一致以及相同的靶向药物在东西方人群中的治疗效果可能也存在差异，因此获得中国人自己的数据至关重要；最后，“篮子试验”开展的每一个环节都需要严格的质控才能够确保研究结果的真实可靠，而并非取点组织或血液标本送一个NGS（二代基因测序）就万事大吉；例如，仅在NGS的标本准确环节，就存在很多误区比如组织浸泡于福尔马林中固定达24小时甚至40小时以上、骨组织标本脱钙后再送检测、完全以血液标本取代组织标本等。
今后，或许“篮子试验”仍有更多的延伸问题需要解决，如在不同瘤种中存在相同的靶点，而应用相同靶向治疗药物的疗效却不同，其蕴含的机制是什么？在明确机制后，可否通过干预措施来提升疗效等。
难治性肿瘤“山穷水尽疑无路”，“篮子试验”却有可能展现“柳暗花明又一村”。
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学习了，谢谢分享
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