Nature：终于等到你，几无副作用的完美止痛药
2016-08-26 氘氘斋 X-MOL/氘氘斋
人类已经抵抗疼痛多时，形形色色的止痛药相继粉墨登场。这次给大家介绍的是一种全新结构、几乎没有副作用的止痛药研究。在美国，因阿片类药物服用过量而致死的人数逐年升高。根据疾病控制与预防中心（the Centers for Disease Control and Prevention）的数据，2014年有28000美国人死于麻醉剂过量，是1999年的四倍，而这之中超过一半的死亡跟处方药有关。
人类已经抵抗疼痛多时，形形色色的止痛药相继粉墨登场。这次给大家介绍的是一种全新结构、几乎没有副作用的止痛药研究。
在美国，因阿片类药物服用过量而致死的人数逐年升高。根据疾病控制与预防中心（the Centers for Disease Control and Prevention）的数据，2014年有28000美国人死于麻醉剂过量，是1999年的四倍，而这之中超过一半的死亡跟处方药有关。最近还有研究表明阿片类药物甚至会加剧慢性疼痛。事态已经引起了美国政府的注意：2016年2月，奥巴马总统计划投入11亿美金支持新的阿片类成瘾治疗研究；7月，国会通过了综合成瘾与恢复法案，有10亿美金用于遏制阿片类滥用和戒除治疗。尽管如此，现代医学仍然必须仰仗这些阿片类药物对抗疼痛。
最近，斯坦福大学医学院Brian K. Kobilka教授、加州大学旧金山分校（UCSF）Brian K. Shoichet教授、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院Bryan L. Roth教授和德国埃尔朗根-纽伦堡大学Peter Gmeiner教授等人组成的国际团队在Nature报道了一种新型阿片类止痛药，既能有效止痛还能避免目前常用止痛药的副作用。（Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature， 2016， DOI： 10.1038/nature19112）
新型阿片类止痛药。图片来源：Nature
他们成功的秘诀是什么？答案是从头设计。
研究者们基于大脑“吗啡受体”的蛋白质晶体结构，定制了一款新型止痛药。小鼠实验表明它的药效与吗啡类似，但没有其他阿片类药物的致命副作用：影响呼吸系统而致命或引起便秘。在实验室测试中，该新药不会导致多巴胺驱动的成瘾，或小鼠的觅药行为。
Shoichet教授指出，“吗啡改变了医学，现在我们能做很多医疗手术，要归功于吗啡控制了疼痛。但显然，这类药物太危险，人们已经耗费了数十年寻找代替品。”
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大部分药物研发都是从吗啡这样成功的药物开始，通过改变一些结构努力避免副作用，同时保留活性。但新研究完全摒弃了这种方法，采用了更为激进的策略。Shoichet说，“我们不想仅仅对一些已有化合物进行修饰，我们要做全新的化学，然后产生全新的生物活性。”
这项工作成功的关键是μ-阿片受体的蛋白质晶体结构，它由本文通讯作者之一、2012年诺贝尔奖金得主Brian Kobilka教授等人解析（Nature， 2012， 485， 321-326）。
Brian Kobilka教授也是Confometrx生物技术公司的奠基人之一，2011年当选美国科学院院士，2012年因在G蛋白偶联受体领域的杰出贡献获诺贝尔化学奖。左为其夫人。图片来源：科学网
有蛋白结构在手，Shoichet团队便能利用计算机分子对接技术来筛选分子，这项技术的先驱是UCSF药学院的荣誉退休教授Tack Kuntz，他目前是Shoichet的技术顾问。两周时间内，研究者粗略进行了4万亿次虚拟实验，让数百万分子变化不同角度和构象，找出能够匹配受体口袋的分子。同时，他们要去掉那些能够激活β-抑制蛋白的分子，该蛋白与阿片类药物呼吸抑制和引起便秘的副作用有关。
基于结构的药物虚拟筛选。图片来源：Nature
新化学，新活性
最终，研究团队得到了23个候选分子。研究者实际测试了这23个分子的活性，挑选出活性最好的一个（IC50 =2.5 μM）继续做结构优化，德国药物化学家Peter Gmeiner最终将其活性提高1000倍，得到分子PZM21（IC50 = 1 nM），而该分子结构上与现有的阿片类药物一点关系都没有。
PZM21的“进化”过程。图片来源：Nature
负责药物测试的Roth表示，“我们实验室在小鼠身上重复测试PZM21的活性，我为这个分子的潜在药用价值感到兴奋！”
此外，PZM21基本只会影响大脑中的阿片受体，而对脊髓疼痛反射的阿片受体没有作用。别的阿片类药物都做不到这一点，Shoichet认为这一点“很新、很妙、很酷”。
进一步的行为学实验证明这种新药对小鼠没有成瘾性。更重要的是，它不会像其他阿片类药物一样触发大脑中的多巴胺系统。更有趣的是，试药的小鼠不会留恋吃药的地点，放在人类身上，这叫觅药行为。
虽然PZM21目前看来如此完美，Shoichet仍然保持严谨，他认为还需要更多动物实验和人体实验才能证明它确实没有成瘾性。
Kobilka指出这项工作是跨学科跨领域合作的典范，它融合了蛋白质结构解析、计算机药物筛选、药物化学、临床前测试，甚至还有一点直觉。
Shoichet也承认，大家的努力缺一不可。没有Kobilka的蛋白结构、Shoichet的计算机模拟、Roth的药学测试或Gmeiner的高超合成技巧，这项工作便无从谈起。
原始出处：
Manglik A, Lin H, Aryal DK, McCorvy JD, Dengler D, Corder G, Levit A, Kling RC, Bernat V, Hübner H, Huang XP, Sassano MF, Giguère PM, Löber S, Da Duan, Scherrer G, Kobilka BK, Gmeiner P, Roth BL, Shoichet BK. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects. Nature. 2016 Aug 17:1-6. doi: 10.1038/nature19112.
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