Cell Research：一招两用——树突状细胞关键调节因子LKB1功能终明了
2019-04-16 Ruthy 转化医学网
日前，美国St. Jude儿童医院的研究人员发现了DC中在代谢与免疫过程中发挥重要调节作用的关键因子——LKB1，证实了其在维持正常的免疫稳态和保护性抗肿瘤免疫中的作用，并指出了其作为癌症和自身免疫疾病治疗的重要靶点的巨大潜能。
肿瘤免疫治疗是调动人体强大的免疫系统来对抗癌症的治疗方法，除了常提及的各种T细胞与抗体，机体免疫系统中最强有力的专职抗原呈递细胞(APC)——树突状细胞（DC）的作用也逐步受到重视。但是，DC的具体活化、作用机制目前尚未完全明了。
日前，美国St. Jude儿童医院的研究人员发现了DC中在代谢与免疫过程中发挥重要调节作用的关键因子——LKB1，证实了其在维持正常的免疫稳态和保护性抗肿瘤免疫中的作用，并指出了其作为癌症和自身免疫疾病治疗的重要靶点的巨大潜能。
DC中的LKB1是限制调节性T细胞（Treg）过度增殖的中枢
近年来，越来越多证据表明，DC在外周耐受中起着关键性的作用，其可通过诱导效应性CD4+T或者CD8+T细胞的无能促进Treg的分化，进而调控针对自身抗原的外周耐受。Treg是一群可负调节机体免疫反应的淋巴细胞，通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用，但也参与肿瘤细胞逃避和慢性感染。换言之，Treg其实是肿瘤逃逸的帮手。然而，正常机体中DC广泛存在，Treg却未无节制地分化扩增，这就意味着应该存在可抑制DC过度激活和对Treg过度作用的机制，而这个机制的关键就是DC中的LKB1。
LKB1（肝脏激酶B1）是一类能够催化细胞内反应的酶类。研究人员在CD11c细胞中敲除了LKB1基因并建立了相应的小鼠模型，发现缺乏LKB1的DC的mTOR信号通路被激活，发生脂质积累和糖酵解上调，进而导致代谢紊乱。DC的成熟与糖酵解上调息息相关，过度激活的该过程导致DC异常快速成熟，引发DC代谢静止丧失。同时，LKB1缺失后，DC的细胞因子和免疫调节分子生产严重紊乱，IL-6水平显着升高，而IL-6正是T细胞活化的关键分子之一，自然也包括Treg。只要重新为DC细胞引入LKB1就可以化解局面。所以，LKB1是DC中细胞代谢的中心负调节剂，DC中LKB1的存在决定了DC的稳态，也遏制了Treg的过度增殖。
DC中的LKB1是抑制辅助性T 细胞17（Th17细胞）过度分化的关键
前面说过，缺乏LKB1的DC其IL-6水平显着升高，IL-6对多种T细胞皆有活化作用，其中之一就是Th17细胞。Th17细胞是一类可产生IL-17的Th 细胞亚群，与许多炎症反应和自身免疫性疾病的发生和发展有关。大量研究表明，IL-17的过度产生与实验性自身免疫性脑炎(EAE)、哮喘、类风湿性关节炎(RA)等自身免疫性疾病明显相关。也就是说，适当的IL-17对机体免疫功能有益，一旦过量，后果不堪设想。
研究人员发现，剔除LKB1的DC不仅产生的IL-6大大增加，其TGFβ2和整合素β8水平也显着升高，这三者皆可激活TGFβ以促进Th17细胞扩增，这导致实验小鼠面临严重的自身免疫病的威胁。同时，他们发现由剔除LKB1的DC激活的Th17细胞还可以明显促进肿瘤的发生发展，而只要引入LKB1或阻断相应的Th17细胞激活途径，就可以抑制小鼠肿瘤生长。这就说明DC中的LKB1在自身免疫疾病的控制和肿瘤的抑制中发挥重要作用。
这项研究证实了LKB1在维持正常的免疫稳态和保护性抗肿瘤免疫中的作用，为癌症和自身免疫疾病治疗提供了新的潜在靶点，提供了新的研究方向，为众多相关病人提供了新的生存的希望。假以时日，定能成为相应治疗的福音。
参考文献：
Yanyan Wang，et al.LKB1 orchestrates dendritic cell metabolic quiescence and anti-tumor immunity.Cell Research (2019) .
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