Sci Signal：突破常识！VEGF不仅促进肿瘤血管生长，对乳腺癌细胞本身也有促进作用
2018-05-07 Michael,Zoe 转化医学网
血管内皮生长因子（VEGF）最初发现的作用是促进内皮生长并增加血管渗透性的蛋白质的产生。由于这些原因，预计VEGF在癌症中的作用仅限于血管生成。然而，现在显而易见的是，在特定的受体介导的癌症中VEGF存在与血管生成无关的功能。肿瘤细胞表达VEGF受体酪氨酸激酶（VEGFR1和VEGFR2）和神经纤维蛋白（NRP）。
血管内皮生长因子（VEGF）最初发现的作用是促进内皮生长并增加血管渗透性的蛋白质的产生。由于这些原因，预计VEGF在癌症中的作用仅限于血管生成。然而，现在显而易见的是，在特定的受体介导的癌症中VEGF存在与血管生成无关的功能。肿瘤细胞表达VEGF受体酪氨酸激酶（VEGFR1和VEGFR2）和神经纤维蛋白（NRP）。
乳腺癌中VEGF信号通路
NRP1和NRP2最初被确定为信号素的神经受体，它是轴突导向因子，主要在发育中的神经系统中发挥功能。 NRPs也可以作为VEGF受体发挥作用，并且它们在内皮细胞和肿瘤细胞上表达，这些发现旨在了解它们对血管生成和肿瘤生物学的贡献。 NRPs具有与VEGFR1和VEGFR2相互作用并调节其功能的能力。也有证据表明NRPs是血管生成和癌症治疗性抑制的有效靶点。大量证据表明NRPs介导的自分泌VEGF信号通路参与了肿瘤干细胞（CSCs）的功能，CSCs是细胞亚群该功能在肿瘤发生，多系统癌细胞的分化，治疗抗性和转移中起作用。
这些观察结果激发研究人员对VEGF维持CSCs的机制，以及这些过程如何被用于治疗的研究兴趣。研究人员先前报道了NRP2在乳腺癌CSCs中高度表达，而VEGFNRP2信号通路有助于乳腺肿瘤的发生。从这些观察结果中可见，VEGFNRP2信号传导对CSCs功能是否存在促进作用呢。为了解决这个问题，研究人员对Hippo通路传感器TAZ赋予的干细胞特性和对乳腺肿瘤发生的促进作用进行了研究。
这项研究结果明确了VEGF-NRP2信号传导在维持TAZ激活中的因果作用，TAZ是一种有助于乳腺肿瘤发生的Hippo通路的关键效应分子，并且与高侵袭性肿瘤相关。这些发现增加了研究人员对肿瘤细胞中自分泌VEGF信号转导的理解，并且证实了Rac在CSCs和TAZ调节的生物学中的重要性。该研究的结论是，β2-嵌合蛋白的抑制促进TAZ激活和自我更新表明Rac GAP是阻碍获得干细胞特性的重要门控分子。
VEGF-NRP2 信号通路抑制Rac GAPβ2-chimaerin
该研究的主要结论是VEGF-NRP2信号通过Rac1依赖性机制促进TAZ的活化。 Rac1的这种作用不同于其在癌症中调节细胞侵入和迁移中的作用，但它与涉及Rac1在CSCs功能以及YAP / TAZ活化相关。该结果支持VEGF-NRP2信号传导通过Rac1依赖性机制抑制LATS能力的结果。同时，该研究数据支持VEGF在促进YAP / TAZ活化中的作用，但对乳腺癌细胞的机制是独特的，因为它似乎依赖于VEGF-NRP2激活FAK-Rac1。
这些发现有助促进研究人员对VEGF对乳腺癌细胞的促进作用进一步了解，明确了该信号通路的关键分子机制并为未来制定新的治疗策略提供了新的依据。
原始出处：
Ameer L. Elaimy，et al.VEGF–neuropilin-2 signaling promotes stem-like traits in breast cancer cells by TAZ-mediated repression of the Rac GAP β2-chimaerin.Sci Signal. 01 May 2018：Vol. 11， Issue 528， eaao6897
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