J Clin Oncol:局部晚期肺癌新希望——JCO发表CTONG 1103靶向-手术-靶向多中心研究成果
2019-06-18 佚名 肿瘤资讯
由于IIIA期肺癌异质性广泛并且预后相对较差，其治疗具有一定的复杂性和挑战性。IIIAN2为IIIA期肺癌的一种，包括IIIA1、IIIA2、IIIA3和IIIA4，其治疗方式差异显着。而IIIA3为潜在可切除的患者，治疗方式以新辅助治疗+手术为主。新辅助治疗的目的主要是消除微转移灶，降期，提高R0切除率以及判断患者对药物的敏感性等。EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）
由于IIIA期肺癌异质性广泛并且预后相对较差，其治疗具有一定的复杂性和挑战性。IIIAN2为IIIA期肺癌的一种，包括IIIA1、IIIA2、IIIA3和IIIA4，其治疗方式差异显着。而IIIA3为潜在可切除的患者，治疗方式以新辅助治疗+手术为主。新辅助治疗的目的主要是消除微转移灶，降期，提高R0切除率以及判断患者对药物的敏感性等。EGFR-TKI治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效卓越，但EGFR-TKI在可手术NSCLC新辅助治疗的地位尚不明确。由广东省人民医院吴一龙和钟文昭教授牵头进行的全国多中心随机对照II期临床研究EMERGING（CTONG1103），旨在对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIAN2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性。研究结果首次在2018年ESMO大会发布。
吴一龙肿瘤学教授、博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者，广东省人民医院（GGH）终身主任，广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长，广东省肺癌转化医学重点实验室主任，吴阶平基金会肿瘤医学部会长，中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长，中国医师协会精准医学专委会副主任委员，广东省临床试验协会（GACT）会长，中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席，国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员，欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表 。
钟文昭教授，广东省肺癌研究所副所长，主任医师，博士生导师，中国临床肿瘤学会青委副主委，肺癌组长，中华医学会-肿瘤早诊早治副组长，J Thorac Oncol（IF 10.3）杂志associate editor。
背景
IIIA N2期肺癌是异质性很强、高度复杂的肿瘤，目前可选的治疗模式有以下几种：首先，要考虑是否能手术。如果可手术，则考虑术前或术后的辅助化疗、辅助靶向治疗以及辅助免疫治疗。其次，关于“术后是否要进行放疗”的也是存在争论的。因此，这是一类非常复杂的疾病，如何选择治疗方案是目前面临的挑战。
EGFR-TKI对比化疗用于EGFR突变的晚期NSCLC一线治疗，可以显着延长无进展生存（PFS）。前期一些探索性研究发现，EGFR-TKI用于EGFR突变患者新辅助/辅助治疗可能可以带来获益，如ADJUVANT研究显示，吉非替尼对比长春瑞滨顺铂用于完全性切除术后II~IIIA（N1~2）患者的辅助治疗，显着延长患者的无病生存（DFS）。EVEN研究也发现厄洛替尼对比化疗用于IIIA期患者辅助治疗，可以提高3年DFS率（54% vs 20%）。一些个案报道和小规模的非随机对照研究提示，EGFR-TKI用于可切除NSCLC新辅助治疗，可以取得一定的疗效。目前，已经有一些单臂研究证实了厄洛替尼用于IIIAN2患者新辅助治疗的疗效。
方法
EMERGING（CTONG1103）是一项全国多中心随机对照研究，对比厄洛替尼和传统含铂双药作为IIIA/N2期NSCLC新辅助治疗的疗效及安全性。研究自2011年12月起至2017年12月入组结束，历时6年时间（因研究环节多，故进展缓慢：潜在可切除N2（即IIIA3，是由胸外科医生、放射科医生以及肿瘤学家共同评估的，淋巴结短径小于3cm、无融合或固定淋巴结、无淋巴结包膜侵犯）——PET排除远处转移——MRI排除脑转移——N2尽可能获取病理诊断——送检艾德中心实验室标本ARMS检测阳性——患者知情并签字随机，来自17个中心共计386名患者进行了筛选，最终入组人数72人（样本量考量基于把CHEST研究中术前新辅助GC方案化疗有效率从36%提高至70%），随机分配至新辅助/辅助厄洛替尼（42天新辅助＋1年辅助），和新辅助/辅助传统化疗组（2周期新辅助+2周期辅助），诱导治疗后外科医生评估技术上可切除患者接受手术。分层因素包括淋巴结状态、组织学类型、吸烟史和性别。主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括病理淋巴结降期率、病理完全缓解（pCR）、PFS、3年和5年总生存（OS）率、安全性和耐受性。
结果
72例入组患者中，厄洛替尼组和GC化疗组分别为37例和35例。入组患者主要为女性（74%）、非吸烟人群（83%）和腺癌（90%）。EGFR exon19del和L858R突变的患者分别占53%和47%。大多数患者为T2（厄洛替尼组占43.2%；GC化疗组占57.1%）。厄洛替尼组新辅助治疗的中位时间分别为42天；GC化疗组中32例（91.4%）的患者完成了2个周期新辅助化疗。
疗效分析
研究未达到主要终点，厄洛替尼对比GC化疗，并没有显着提高ORR，两组新辅助治疗的的ORR分别为54.15 vs 34.3%（P=0.092），新辅助治疗后的疗效瀑布。
在新辅助治疗后，厄洛替尼组和GC化疗组分别有31例和24例患者接受手术。R0切除和淋巴结降期的患者比例，两组分别为73%和10.8% vs 63%和2.9%。厄洛替尼组有2例患者接受全肺切除。55例患者的外科切除标本可以进行pCR评估。两组均未观察到取得pCR的患者。后续对54例可评估标本进行主要病理缓解（MPR，即残留存活肿瘤细胞<10%），结果显示，中位残留存活细胞比例，新辅助厄洛替尼组和GC化疗组分别为45%和51%，两组分别有9.7%（3/31例）和0%（0/23例）患者取得MPR。术后接受辅助治疗的患者，两组分别为28例（75.7%）和22例（62.9%）；厄洛替尼（64.9%）和GC化疗（51.4%）是最常用的辅助方案。厄洛替尼的中位辅助治疗时间为12个月，GC化疗组中大多数患者（62.9%）接受了2个周期GC化疗。
截至2018年11月9日，61例（84.9%）患者达到PFS终点，38例（52.8%）患者达到OS终点。PFS的中位随访时间为14.1个月，厄洛替尼对比GC化疗组，可以显着延长PFS，两组的mPFS分别为21.5 vs 11.4个月（HR 0.39；95%CI 0.23~0.67；P<0.001）。GC化疗组中，19例（54.8%）患者在疾病进展后接受了EGFR TKI治疗。OS的中位随访时间为32.5个月，目前两组的OS无显着差异，中位OS分别为45.8 vs 39.2个月（HR 0.77；95%CI 0.41~1.45），P=0.417。在分层log-rank检验中，调整了年龄、性别、吸烟状态、N2类型和EGFR突变类型，发现厄洛替尼组的PFS仍显着长于GC化疗组。
安全性分析
60例（84.5%）患者出现不良事件（AE），其中新辅助/辅助治疗阶段，3度或以上的不良事件发生率为29.6%（21例）。因为AE导致剂量调整的患者比例，GC组（n=6，17.6%）高于厄洛替尼组（n=1，2.7%）。
结论和讨论
CTONG 1103研究证实，新辅助厄洛替尼对比GC化疗，ORR在数值上更高，但与GC对比无显着差异。研究未达到主要终点，但达到次要终点。在IIIAN2型EGFR突变的NSCLC中，接受新辅助厄洛替尼对比GC化疗，可以取得显着更长的PFS。
专家点评
CTONG1103的研究结果首次在2018年ESMO大会报道，香港中文大学莫树锦教授点评道：“这是首个证实EGFR-TKI在新辅助和辅助阶段的应用，能够带来，包括肿瘤应答，手术切除率，病理缓解等多个指标改善的随机对照研究。需要指出的是，尽管EGFR-TKI对比化疗有显着的差异，但总体而言，我们看到的新辅助阶段TKI 的获益并未达到预期。比如，客观缓解率54.1%，低于我们在IV期NSCLC中看到的70%，并且只有13%患者达到了Major pathologic response。这其中的原因我们目前尚不清楚，但是需要考虑再术前仅仅给与42天的TKI治疗是否是足够的。总体而言，这项重要研究为临床考虑新辅助EGFR-TKI治疗提供了理论依据。
作为PI的吴一龙教授点评道：“CTONG1103研究，继去年ESMO大会报告，经过近大半年的反复修改，终于登上了JCO。这是世界上目前唯一的一项新辅助靶向治疗比对化疗的头对头研究，手术前先用厄洛替尼，有效率高于化疗近20%（54%对34%），手术成功率84%对69%，病理学上几乎见不到癌细胞的比例，特罗凯组11%，而化疗是0！更为重要的是，厄洛替尼降低了61%的术后复发风险，将化疗手术后中位11个月的无复发提高了整整的10个月。也就是说，在大家公认的各项评价术前治疗的指标上，厄洛替尼完胜！对于有EGFR突变的可手术肺癌围术期靶向治疗，经过这8年的努力，终于形成一个闭环：可手术者可考虑术后靶向治疗，潜在可手术者，可考虑新辅助靶向治疗！8年的经历，用时髦语言，谓之‘痛并快乐着’。8年的研究之路，崎岖、艰苦、繁琐、细致，非亲历者难于体会。细细想来，这世界又有哪件事情，能不辛苦而轻易获得？感谢肺研所的所有人员，更收获来自全国同行的友谊，谢谢北京肿瘤医院陈克能主任、福建协和陈椿副院长、大连附一顾春东主任、北大人民王俊主任、浙江肿瘤毛伟敏院长、上海中山王群主任、吉林肿瘤医院程颖院长、江苏肿瘤许林副院长、天津肿瘤王长利副院长、西安交大附一陈明伟主任，你们带领的团队是我们成功的保证！”
致谢
研究的最后非常感谢各中心（PI吴一龙，钟文昭，杨学宁，杨衿记，周清，张绪超，廖日强，严红虹，罗素芬，广东省人民医院；陈克能，康晓征，北京大学肿瘤医院；王思愚，区伟，中山大学肿瘤医院；乔贵宾，彭丽君，广州军区总医院；何建行，彭桂林，广州医学院第一附属医院；王群，乔玉磊，上海中山医院；王俊，隋锡朝，杨帆，北京大学附属人民医院；王长利，张强，天津医科大学附属肿瘤医院；许林，尹荣，江苏省肿瘤医院；毛伟敏，陈奇勋，曾剑，浙江省肿瘤医院；程颖，刘枫林，柳菁菁，吉林省肿瘤医院；刘伦旭，蒲强，四川大学华西医院；顾春东，孙哲，张少锋，大连医科大学附属第一医院；陈明伟，张云锋，西安交大一附院；陈椿，蔡炳强，张树亮，福建省协和医院；石建华，侯森，临沂市肿瘤医院；汪步海，戴夕超，苏北人民医院；胡坚，李洲斌，浙江省医学院附属第一医院）贡献的病例和病人及其家属的积极配合。
原始出处：
Zhong WZ1， Chen KN2， Chen C3， et al.Erlotinib Versus Gemcitabine Plus Cisplatin as Neoadjuvant Treatment of Stage IIIA-N2 EGFR-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer (EMERGING-CTONG 1103)： A Randomized Phase II Study.J Clin Oncol. 2019 Jun 13：JCO1900075. doi： 10.1200/JCO.19.00075. [Epub ahead of print]
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