寻找肺癌脑转移治疗
2019-12-06 佚名 肿瘤资讯
脑转移治疗策略在西方国家被称为肿瘤治疗的圣杯，因为圣杯已经遗落多年，如果能够找到，有宗教情节的这些医生和群众就认为能解决很多事情。现在脑转移被认为是肺癌治疗的重量级问题，原因在于肺癌患者发生脑转移的概率非常高。美国去年披露的文献显示，在现今诊断模式下，初始诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中10.8%已伴有脑转移，而随着今后肺癌治疗疗效的提升，脑转移的问题将特别多。肺癌脑转移发生率远远超出其他
随着肺癌诊疗技术的发展和患者生存时间的延长，脑转移的发生率越来越高，成为临床关注的热点问题。复旦大学附属肿瘤医院樊旼教授参加专家访谈，详细讲述肺癌脑转移的发生现状、临床诊疗难点以及脑转移防治策略，以飨读者。
樊旼，主任医师、教授，复旦大学附属肿瘤医院放疗科，中华医学会放射肿瘤学分会青年委员（第8届），中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员，中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会肺癌学组委员上，上海抗癌协会放射肿瘤学专业委员会委员，上海抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员，上海抗癌协会脑转移肿瘤专业委员会常务委员，中国医师协会放疗营养专业委员会委员，上海市医学会肿瘤放疗专科分会委员，立体定向放疗学组副组长。
肺癌脑转移现状及临床诊疗策略
脑转移治疗策略在西方国家被称为肿瘤治疗的圣杯，因为圣杯已经遗落多年，如果能够找到，有宗教情节的这些医生和群众就认为能解决很多事情。现在脑转移被认为是肺癌治疗的重量级问题，原因在于肺癌患者发生脑转移的概率非常高。美国去年披露的文献显示，在现今诊断模式下，初始诊断为非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中10.8%已伴有脑转移，而随着今后肺癌治疗疗效的提升，脑转移的问题将特别多。肺癌脑转移发生率远远超出其他瘤种，如初始诊断为乳腺癌的患者中只有0.4%伴发脑转移，两者差别明显。随着对肿瘤生物学的了解，现在发现基因突变的患者发生脑转移的概率也相当高。总之，肺癌脑转移发生率升高导致肿瘤治疗难度增加，给患者生存带来威胁等，现已成为肺癌治疗中相当重要甚至已经是核心问题。
合并CNS转移的EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗方案选择
中枢神经系统（CNS）包括神经、脑膜、血管、颅骨和脑室等，这些都是潜在的CNS转移部位。FLAURA研究是使第三代TKI向一线推进的非常重要或者说最重要的研究，研究中大量的脑转移患者入组后接受了第三代TKI奥希替尼的治疗，另一组接受了标准第一代TKI治疗，结果显示奥希替尼能够使脑转移患者的无进展生存（PFS）明显延长，中位随访12.4个月时CNS PFS尚未达到，而使用第一代TKI治疗的患者组的PFS只有13.9个月，两者差异显着（HR=0.48；P=0.014）。同时，奥希替尼治疗组的客观缓解率（ORR）高于第一代TKI，在CNS全分析集中两组ORR分别为66% 和43%。
另外，对FLAURA研究中没有脑转移的患者亚组分析发现，相比于第一代TKI，使用第三代TKI治疗后CNS进展事件更少、CNS新发病灶更少、因CNS有新发病灶导致的进展更少（12个月CNS 进展率 8% vs 24%），第三代TKI降低了脑转移的发生风险。值得注意的是并不是所有TKI都有这样的作用，如近期上市的第二代药物达可替尼，在上市研究中没有入组脑转移患者。而第三代药物入组相当多的脑转移患者并且取得了相当明显的疗效，以上是脑实质转移的治疗情况。
脑膜转移是脑转移特殊的亚型。目前对于脑膜转移患者，如何进行药物毒性管理，如何安全治疗脑膜转移的问题仍无法解决。现有数据显示，以奥希替尼为代表的第三代药物在脑膜转移治疗中取得了很好的数据。与既往BLOOM研究（奥希替尼160mg qd）的有效性结果相似，2019年欧洲肺癌大会（ELCC）上报道的前瞻性AURA LM研究中，既往EGFR TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性的脑膜转移患者接受奥希替尼80mg qd治疗有很好的疗效，ORR为55%，完全缓解（CR）率为27%，结果激动人心。因此，对初治患者、有T790M突变的患者，采用第三代药物治疗有很大的希望。
对于脑转移患者的靶向治疗，新的药物、新的联合方式、整体更精准的选择，一直是很重要的研究方向。在联合治疗方面，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会披露奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗脑转移患者具有非常好的疗效，研究纳入49名患者，中位PFS 达到18.4个月，只有2例患者产生颅内进展。因此，新的问题一直产生，而新的可能性也层出不穷，相信脑转移的药物治疗还会有新进展。
EGFR TKI联合放疗在CNS转移中的应用
在脑转移治疗中，虽然靶向药物取得成功，但是放疗的地位仍不可替代。当然毫无疑问，脑转移治疗模式需要优化，第三代靶向药物和放疗的优化已提上日程。脑转移不是单纯的大小、数量或者生物学问题，而是一个综合问题。部分患者通过靶向药物治疗可以获得很好的疗效，但是脑膜转移获得完全缓解的患者比例不高，还有很多患者只能取得部分缓解，甚至还有症状。如何延长PFS时间，甚至对某些患者通过结合放疗取得长期控制，不产生后续复发，是我们需要达到的目标。现有数据还不足以总结出成熟模式，但是由于第三代药物相较于第一、二代TKI取得更大的成功，如果细分这些患者，干预后获得部分缓解或者完全缓解后，控制颅外病灶，协助全身性治疗，进行个体化或者差异性的治疗。另外，由于患者生存时间长，需要更多EGFR TKI联合放疗的安全性问题。总而言之，采用新的治疗模式有可能让部分患者得到长期控制，甚至有治愈的可能，但要注意延长生存期后的损伤问题，这也是开展脑转移治疗研究的方向之一。
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