外周血嗜酸性粒细胞是否可以作为慢阻肺生物标志物？且看2018 ETS国际专家的辩论
2018-06-14 中南大学湘雅二医院呼吸内科 何雪、陈燕 呼吸界
慢阻肺是一种异质性疾病。目前，越来越多的学者开始对慢阻肺的生物标志物及个体化治疗进行探索。多项大型临床研究的事后分析将血嗜酸性粒细胞（Eosinophils，Eos）推向了研究前沿。但血Eos是否可以作为慢阻肺的生物标志物仍有待探讨，在2018年美国胸科年会（ATS 2018）上，国际专家的争论和观点将对临床、科研有哪些启发？
慢阻肺是一种异质性疾病。目前，越来越多的学者开始对慢阻肺的生物标志物及个体化治疗进行探索。多项大型临床研究的事后分析将血嗜酸性粒细胞（Eosinophils，Eos）推向了研究前沿。但血Eos是否可以作为慢阻肺的生物标志物仍有待探讨，在2018年美国胸科年会（ATS 2018）上，国际专家的争论和观点将对临床、科研有哪些启发？
正方--牛津大学Ian Pavord教授
慢阻肺的急性加重期临床症状相似，但是病理生理学改变不尽相同。慢阻肺的异质性决定了慢阻肺的个体化治疗势在必行。血Eos是评估慢阻肺急性加重风险和对糖皮质激素治疗的敏感性潜在生物标志物。
1）慢阻肺患者血Eos计数与急性加重的风险以及对激素治疗的反应性相关
Eos是天然免疫细胞，被招募到肺部后可参与机体的免疫反应，可能通过趋化因子等参与慢阻肺的发病。研究表明血Eos可以直接反映急性加重期慢阻肺患者痰Eos水平（AUC=0.85）。哥本哈根研究显示，慢阻肺患者血Eos＞340个/ul与重度急性加重明显相关。多个临床研究的事后分析显示高血Eos的慢阻肺患者对ICS的反应性较好。一项发表在ERJ的meta分析显示血Eos可以指导急性加重期慢阻肺患者OCS的使用。WISDOM研究最新的事后分析显示血Eos和急性加重病史联合可用于识别停用ICS后急性加重高风险慢阻肺患者。对于有频繁急性加重病史的慢阻肺患者，血Eos与急性加重风险的关系较明确。
2）血Eos作为生物标志物的优点
在临床上几乎病人都会行血常规检测，而且不受医院级别的限制。因此血Eos检测相较于其他标志物来说具有更高的可行性。血Eos较其他生物标志物（血压、脂蛋白等）稳定，更有较好的重复性。
3）重视慢阻肺的异质性
目前相当多的临床证据表明，慢阻肺的模式化的管理和治疗具有一定的局限性。我们应当重视慢阻肺的个体化治疗。除了甄别嗜酸性粒细胞气道炎症外，还应积极探寻其他的易于检测和靶向干预的其他生物标志物。
反方 --摩德纳大学 Leonardo M. Fabbri教授
慢阻肺患者存在嗜酸性粒细胞性气道炎症已经被广泛认可。尽管某些临床研究表明血Eos可以预测慢阻肺急性加重或者评估ICS治疗的反应性。然而，基于以下考虑，将血Eos作为慢阻肺个体化治疗的生物标志物尚为时过早。
1）血Eos与慢阻肺临床转归的关系尚不明确
相反的，来自法国为期三年的BPCO队列研究数据显示，无论血Eos的界值选择2%、3%或4%， Eos+和Eos-两组间的中重度急性加重事件发生率均没有差异。ECLIPSE研究同样发现血Eos≥2%并不是慢阻肺急性加重的危险因素。ECLIPSE研究和ISOLDE研究还发现血Eos基线值≥2%的慢阻肺患者的病情更轻，其具有较高的FEV1和FEV1%/pre以及较低的SGRQ和mMRC评分。来源于美国的SPIROMICS队列研究同样显示血Eos并不能预测慢阻肺急性加重。同时，血Eos≥2%的慢阻肺患者肺气肿的影像学进展速度更慢。还有研究表明血Eos持续性≥300个/ul的患者的生存率更高。
在对ICS治疗的反应性方面，最新发表在新英格兰杂志的IMPACT研究表明吸入ICS -LAMA-LABA三联制剂的慢阻肺患者比吸入现有二联制剂（ICS-LAMA或LAMA-LABA）的慢阻肺患者中重度急性加重的发生率明显降低，并且与Eos水平无关。
2）慢阻肺患者的血Eos计数重复性较差
目前，针对血Eos的事后分析均是基于基线值，入组前的单次测量值是否可以准确代表慢阻肺患者血Eos的水平仍然存疑。Casanova等针对血Eos测量值进行的一项趋近于真实世界的研究。该研究对慢阻肺患者以及健康吸烟者进行了为期一年半至十余年不等的随访，随访期间每个研究对象接受不低于三次的血Eos测定。结果表明血Eos持续性≥300个/ul的人群仅占15%，约35%的人群中血Eos持续性＜300个/ul，50%的患者血Eos计数存在波动并且改变界值（选取150个/ul或350个/ul）仍得到同样的结果。也就是说，在近半数的慢阻肺患者中，血Eos的测定是不可重复的。类似的，Ghassan等对慢阻肺患者最近五次抽血结果进行分析，发现取0.30×10^9个/L作为界值时可被定义为Eos+的人群的比例在30.1%~46.1%不等，取0.34或0.45×10^9个/L时多次测量的Eos+人群仍有差异，但变化率较小。相反的，Singh等学者研究发现取血Eos计数150个/ul作为界值时90%的慢阻肺患者多次测量具有较好的重复性。因此，血Eos测定的重复性究竟如何仍未有定论。
3）血Eos界值如何选择
目前，用于定义慢阻肺患者血Eos高或低的最佳数值和单位（绝对值或百分比）尚未统一。最常见的界值是血Eos占总白细胞计数的2%或血Eos的绝对值计数为150~400个细胞/μL，但不论以上界值如何选取，均在临床上血Eos的正常范围内（0~6%或30~350个细胞/μL）。也有一些学者研究表明界值在4%或>400个细胞/ul最有意义。
结语
慢阻肺的不同表型和异质性近几年才被学者所重视，多个大型临床研究事后分析结果不尽相同。因此我们需要开展更多的前瞻性临床研究和真实世界研究来判断血Eos是否可以作为慢阻肺的血清标志物。
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