恶性肿瘤骨转移双膦酸盐类药物相关性颌骨坏死六例临床分析
2020-01-06 辛鹏飞 田之葳 薛国平 肿瘤研究与临床
双膦酸盐类药物（BP）目前被广泛用于治疗晚期恶性肿瘤骨转移及骨并发症，但这类药物在治疗过程中的不良反应也逐步被报道。2003年，Marx首次报道了长期使用唑来膦酸的患者出现下颌骨坏死的现象，引起口腔医生的重视。2007年，美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）确立了双膦酸盐相关性颌骨坏死（BRONJ）的诊断标准。
双膦酸盐类药物（BP）目前被广泛用于治疗晚期恶性肿瘤骨转移及骨并发症，但这类药物在治疗过程中的不良反应也逐步被报道。2003年，Marx首次报道了长期使用唑来膦酸的患者出现下颌骨坏死的现象，引起口腔医生的重视。2007年，美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）确立了双膦酸盐相关性颌骨坏死（BRONJ）的诊断标准。
2009年，AAOMS正式将BRONJ分为5期并发布治疗指南。2014年，AAOMS将抗骨吸收药物和抗血管生成药物引起的颌骨坏死统一更名为药物相关性颌骨坏死（MRONJ）。2017年中国多发性骨髓瘤诊治指南、中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范均提到长期使用BP的患者有发生下颌骨坏死的风险。
2018年发布的中华医学会肺癌临床诊疗指南也提到了BP及酪氨酸激酶抑制剂的使用，但并无MRONJ不良反应的警示。本研究旨在探讨MRONJ的临床症状、影像学特征及评估，以提高肿瘤科医护人员及口腔医师对该病的认识。
1.资料与方法
1.1临床资料
回顾性分析2014年1月至2018年4月于我院确诊为MRONJ的6例原发性乳腺癌合并骨转移患者临床资料。患者均为女性，中位年龄65.5岁（55～85岁）。所有患者均无系统应用激素治疗史，无糖尿病史，无放疗史，无颌骨肿瘤转移史，无梅毒、结核、坏疽性口炎等及其他微生物感染病史。
纳入标准：（1）正在或曾接受抗骨吸收或抗血管生成类药物治疗；（2）颌面部出现颌骨暴露或可经口内、口外瘘管探诊到骨面，且病程持续超过8周；（3）颅颌面部未接受过放疗且无其他骨肿瘤转移性疾病。
1.2影像学检查
6例患者均行曲面断层摄影（全景片）检查，5例患者行锥形束CT（CBCT）检查，1例患者因无法配合站立改行螺旋CT检查。
2.结果
2.1治疗方案及临床表现
6例患者中，2例接受紫杉醇单药化疗，未进行放疗；4例接受紫杉醇+替莫唑胺或卡培他滨+替莫唑胺联合化疗，且接受过非颅颌面部的放疗。6例患者均接受静脉滴注三代BP（伊班膦酸、唑来膦酸）治疗，平均应用BP治疗时间为28个月。6例MRONJ患者中2例曾在用药期间接受拔牙治疗；未接受拔牙治疗的4例患者中，1例病损区域存在龋坏残根，1例为牙周炎，1例为固定修复义齿基牙牙周退缩，1例为无牙颌全口义齿基托下黏膜创伤性病损（表1）。
2.2影像学特征
MRONJ发生于上颌骨2例，下颌骨4例，无上、下颌骨同时发病的患者。6例病损首发出现在前磨牙或磨牙区，但随着疾病进展，可扩展至前牙区及磨牙后区。影像学多表现为溶骨、硬化或二者混合性表现，伴或不伴骨膜反应；还有拔牙窝空虚或根尖透光区形成、死骨分离影像等（图1）。
2.3典型病例介绍
2.3.1下颌骨MRONJ
例1，女性，74岁，既往诊断为乳腺癌6年，出现骨转移3年。诊断为骨转移后接受紫杉醇单药化疗，未接受放疗。同期唑来膦酸静脉注射治疗16个月，后因评估肾损伤更换为伊班膦酸静脉滴注给药，并遵医嘱用药10个月余。因下颌处反复溃疡流脓3个月余来我科就诊。
追问病史，患者在使用唑来膦酸药物13个月余即出现左下颌尖牙（义齿修复）基牙牙龈退缩，牙根暴露，并出现疼痛。既往无糖尿病史，无放疗史，无颌骨肿瘤病史。临床检查示：颏部皮肤发红、软组织肿胀，正中颏下区可见一皮肤瘘管（图2A），瘘管口变小，探针可探及下颌骨骨面。开口度约1指，左下颌尖牙基牙根暴露，Ⅲ度松动，牙根周边牙龈缺失，牙槽骨暴露（图2B），探诊不出血，表面覆盖少许淡黄白色伪膜。颏部皮肤感觉略迟钝。全景X线摄片示：左下颌尖牙根区大片状骨密度降低及透光区形成，牙根相连牙槽骨局部骨质密度增高（图2C）。螺旋CT示：左下颌局部骨质缺如处可见斑片状游离骨性密度影，下颌骨唇侧、舌侧皮质骨破坏穿通影像（图2D、2E、2F）。
2.3.2上颌骨MRONJ
例2，女性，56岁，既往10年乳腺癌病史，出现骨转移3年，后续诊断出肝转移、脑膜转移。左侧胸骨上区和左胸壁接受放疗，全身接受紫杉醇+替莫唑胺化疗。使用唑来膦酸静脉滴注治疗24个月，后因肝损伤更换为伊班膦酸静脉给药，并遵医嘱用药10个月余。后因出现左上颌后牙区反复肿胀、疼痛、流脓停药。停药6个月后症状加重，来我院口腔科就诊。
既往无糖尿病史，无拔牙史，无激素系统性治疗史，无颅颌面颈部放疗史。临床检查示：左侧面部明显肿胀，压痛（++），给予抗感染治疗后好转。开口度约2指半，左上颌前庭沟可查及黏膜瘘管，溢脓明显，探针可探及骨面，左上前磨牙、磨牙Ⅲ°松动。左上第二前磨牙、第一磨牙牙根对应牙槽骨暴露，暴露部位可见脓液渗出及伪膜形成（图3A、3B）。全景X线摄片示：左上颌前磨牙、磨牙根尖不规则片状低密度影像，根尖骨质破坏吸收（图3C）。CBCT示：左上颌骨可见大块具有溶骨及硬化混合性表现的死骨形成，累及硬腭骨破坏，左侧上颌窦黏膜炎性增厚（图3D、3E、3F）。
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