李建勇教授：经典药物焕新春，浅谈慢性淋巴细胞白血病的治疗

2020年1月11-12日，CSCO 抗白血病联盟 & 抗淋巴瘤联盟工作会议暨2020 年白血病·淋巴瘤高峰论坛在深圳隆重召开，国内血液肿瘤领域权威专家汇聚一堂，共同探讨白血病及淋巴瘤热点话题。美罗华 (利妥昔单抗)是淋巴瘤治疗的基石药物，2019年12月，美罗华再获得中国国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准，用于初治滤泡性淋巴瘤（FL）患者经利妥昔单抗联合化疗后达完全或部分缓解后的单药维持治疗，及与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合治疗先前未经治疗或复发性/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者。本次会议上，「医脉通」特邀江苏省人民医院李建勇教授针对慢性淋巴细胞白血病治疗的最新进展进行了解读，让我们一睹为快！

李建勇教授：CLL是成人白血病中最常见的类型，我国CLL发病率较欧美偏低，但总体呈上升趋势。传统疗法仍无法完全治愈CLL，病情恶化亦不可避免。尤其是对于复发/难治性CLL患者，预后较差，治疗具有挑战性，也给患者造成了严重的经济负担。
 
随着CD20单克隆抗体的出现，CLL的治疗开启了以利妥昔单抗为基础的免疫化疗时代，FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）方案已成为初治及复发CLL的标准治疗方案之一，临床应用越来越广泛。相对于传统治疗，化学免疫治疗可安全有效地治疗伴明显合并症的患者，且对于预后较好的患者，化学免疫治疗仍是优选。对于复发/难治性以及高危CLL患者，新药研发以及新药与化学免疫方案的联合也是未来的发展方向。
 

 
2.美罗华的上市使中国肿瘤治疗进入“利妥昔单抗”时代，而20年后的今日，又取得复发/难治性CLL和FL两个新的适应症，特别是CLL适应症的获批，您认为这对于国内的CLL患者具有怎样的意义？
 
李建勇教授：CLL的治疗目标是尽可能地延长患者的生存期，FCR方案早已成为治疗无del(17p)/TP53基因突变的年轻（年龄≤65岁）CLL患者的金标准。对于合并并发症及预后较好的患者，标准治疗即可获得较好的生存。2017年，美罗华作为淋巴瘤治疗药物已被纳入国家医保报销范围,大大降低了患者的治疗费用。近日再次获批FL及CLL两大新适应症后，美罗华无疑将惠及更多中国患者，未来进入医保后将会有更多的患者不再因治疗费用而困扰，可以得到更加规范化的治疗，并从中受益。
 
FCR方案治疗先前未经治疗或复发/难治性CLL患者适应症的获批主要基于CLL-8研究，结果显示：相较于单纯FC化疗方案，FCR方案可将患者的完全缓解率（CR）提高达两倍（44% vs 22%），同时客观缓解率（ORR）显著提高（90% vs 80%），中位无进展生存期（PFS）显著延长（51.8个月 vs 32.8个月），患者总生存率（OS）获益也更加明显（3年OS：87% vs 83%）。
 
但是，FCR 方案的免疫抑制作用及血液学不良反应较大，限制了其在老年或伴有严重疾病患者中的使用。CLL-10研究结果显示，对于年龄>65 岁、体能状态良好的患者，虽然BR（苯达莫司汀联合利妥昔单抗）方案在反应率、PFS及微小残留病（MRD）持续阴性等方面不及FCR 方案，但是在OS上与FCR 方案相近，且耐受性良好。
 
对于年龄>65 岁、存在合并症的CLL患者，CLL-11研究比较了obinutuzumab+苯丁酸氮芥（G-Clb）、利妥昔单抗+苯丁酸氮芥（R-Clb）和苯丁酸氮芥单药（Clb）三个方案的安全性和有效性。结果显示，CD20单克隆抗体联合方案均优于单纯化疗，同时G-Clb疗效明显优于R-Clb，可明显提升CLL患者的PFS及OS。
 
这三项临床研究确定了化学免疫治疗在CLL治疗中的地位，证明了利妥昔单抗联合不同的治疗方案可以让不同年龄、不同状况的患者实现更好的治疗效果。

 
3. 随着利妥昔单抗等靶向药物的应用，淋巴瘤成为目前治愈率最高的肿瘤之一，您认为还有哪些需要探索的方向，以进一步完善精准治疗？
 
李建勇教授：化学免疫治疗明显提高了CLL患者的生存，但是它也只解决了部分问题，对于高危或复发/难治的患者，我们仍需要继续寻找新的治疗方案。根据患者的分子和生物学特征，近年来针对BTK、PI3K和BCL-2的新型靶向药物不断出现，我们也期待新型抗CD20抗体Gazyva(佳罗华)尽快进入中国，Gazyva与化学免疫治疗以及其他新药的联合方案的相关研究也正在进行中，越来越多的患者获得MRD阴性的缓解，从而可以停药并且获得长期生存。我相信，CLL成为可治愈疾病的曙光已现。